习惯性流产

基本信息

疾病简介

指同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产。部分专家认为，流产次数应定义为2次。一般为早期流产，少部分为晚期流产。大部分专家认为发生2次流产必须引起重视及评估，其发生再次流产的风险与3次流产者接近。

病因

按照发病机制，可分为：

1、非免疫类习惯性流产：

①染色体异常型：夫妇双方、一方、胚胎染色体异常引致流产。

1)胚胎染色体异常：数目异常：三体、X单体、常染色体单体等；结构异常：染色体易位、倒置、缺失、重叠、嵌合体等。46%～54%的自然流产与胚胎染色体异常有关。胚胎染色体异常在早期流产中为53%，在晚期流产中为36%。致死基因：有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡。

2)夫妇染色体异常型：习惯性流产者夫妇染色体异常发生频率为3.2%，染色体相互易位占2%，罗伯逊易位占0.6%。着床前配子在女性生殖道时间过长，发生配子老化，流产的机会也会增加。

②生殖道解剖异常型：子宫解剖异常所致流产，包括先天性发育异常和/或后天性子宫疾病所致解剖异常。

1)子宫畸形  单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等。

2) Asherman综合征　由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化。

3)宫颈机能不全  宫颈管过短、宫颈内口松弛，导致妊娠晚期习惯性流产4)其他  子宫肿瘤。

③内分泌异常型：

1)黄体功能不全　黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2天以上，即可诊断为黄体功能不全，在习惯性流产中发生率为23%～60%。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。

2)多囊卵巢综合征　在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵”，从而影响受精和着床过程。

3)高催乳素血症　高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及其功能。表现为黄体功能不全。

4)糖尿病　妊娠早期(21天内)，血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%。另外,妊娠早期高血糖可能引起胚胎畸形。

5)甲状腺功能异常　研究表明，甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，流产发生率显著升高。

④生殖道感染型：能引起习惯性流产的病原体往往持续存在于生殖道，但很少产生症状，并且这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。细菌、沙眼衣原体、人型支原体、解脲支原体、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒及人免疫缺陷病毒等感染均可能导致流产。

2、免疫类习惯性流产：

①自身免疫型：主要指抗磷脂抗体所致的流产，属于抗磷脂抗体综合征范畴。抗磷脂抗体综合征的诊断标准至少有以下一项临床症状（复发性流产或血栓栓塞）和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标。目前常用的抗磷脂抗体检测指标为：抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白-1抗体（抗β2GP-1抗体）、狼疮抗凝因子（LAC）。阳性诊断标准是指出现2次以上抗磷脂抗体阳性，其间隔时间6周或以上。抗磷脂抗体综合征主要通过激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞,也可通过直接损伤滋养细胞使胚胎受损，从而导致流产。

②同种免疫型：该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体、解剖、内分泌、感染以及自身免疫等方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，根据现代生殖免疫观点，可认为这类习惯性流产与同种免疫有关，称之为同种免疫型复发性流产，也可称为原因不明复发性流产。妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应，使妊娠得以继续。已知这一免疫调节过程，包括胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E 抗原的表达，蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等起着十分重要的作用。另外，母体血清中，存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子，也称封闭抗体。若出现免疫耐受状态失衡，胚胎可遭受母体的免疫打击而被排斥。

症状

主要是停经后出现阴道流血与腹痛1、早期流产为妊娠物排除前胚胎已经死亡，先有阴道流血，当胚胎及其附属物排除时有阵发性下腹痛，组织物完全排出后，子宫收缩，流血停止。

2、晚期流产时，胚胎或胎儿排出前往往仍有生机，过程与早产相类似，胎儿娩出后排出胎盘，出血不多；少数流产前胚胎或胎儿已经死亡。一般过程为先腹痛后阴道流血。

检查

主要是结合病因、病史、症状、体征并给予相对应的排查

1、非免疫类习惯性流产：

1)染色体异常型：进行染色体核型分析①夫妇外周血染色体核型分析；

②胚胎染色体核型分析。

2)生殖道解剖异常型：检查母体生殖道解剖结构有无异常：子宫畸形和子宫肌瘤，超声检查；Asherman综合征，宫腔镜检查；宫颈机能不全的检查：孕前：

①宫颈扩张试验  通过8号宫颈扩张器无阻力，提示宫颈机能不全；

②宫颈气囊牵引试验  将Foley导尿管插入宫腔，囊内注入1ml 0.9%氯化钠，如重量小于600g即可牵出，提示宫颈机能不全；

③子宫输卵管碘油造影  宫颈管缩短，管径大于6mm，提示宫颈机能不全。孕期：

①宫颈指检 宫颈阴道部较短，甚至消失，内外口松弛，可容1指通过，有时可触及羊膜囊或见有羊膜囊突出于宫颈外口。

②B超检查 孕12周时对宫颈长度、宽度和宫颈管内径三条径线进行测量，如三条径线中有一条异常，即提示宫颈机能不全，包括：宫颈长度＜25mm，宽度＞32mm，内径≥5mm。

3)内分泌异常型：性激素检查，排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症；排除甲状腺功能紊乱和糖尿病。

4)生殖道感染型：弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒的检查。

2、免疫类习惯性流产

1)自身免疫型：自身抗体检查：抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白-1抗体（抗β2GP-1抗体）、狼疮抗凝因子（LAC）。其中抗磷脂抗体至少检查2次，每次间隔6周，结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

2)同种免疫型：经上述5种病因筛查均未发现异常的病例，检查封闭抗体。目前常用微量抗丈夫淋巴细胞毒试验。阴性结果表示女方血清中缺乏此封闭抗体，易发生习惯性流产。

诊断与鉴别

通过病史及临床表现一般能够明确诊断。但还需要确定临床的类型，以采取相应的对策进行处理。

1、病史 停经史、反复流产病史、有无早孕反应、阴道流血，早孕反应时间及阴道流血的量、颜色、开始及持续时间，有无阴道排液及妊娠物排出。有无腹痛，腹痛的部位、性质、程度。有无发热、阴道分泌物的味道等协助排除感染存在。

2、体格检查 测量生命体征，有无贫血、感染，妇科检查宫口有无扩张，羊膜囊是否膨出，宫口有无妊娠物，子宫大小及妊娠周数是否相符，有无压痛，附件的情况。

3、辅助检查（详见第五点：检查） 鉴别诊断：

首先，习惯性流产是流产的一种特殊类型，应该与各种类型的流产进行相鉴别。

异位妊娠：有停经史，腹痛呈撕裂样剧痛，可从下腹部一侧向全腹部扩散，阴道流血量少呈暗红色，可有蜕膜样组织排出。部分出现休克症状者，其程度与外出血量不成正比；体温可正常或低热；盆腔检查有宫颈举痛，直肠子宫陷凹可扪及包块；血常规白细胞可升高，血红蛋白下降，阴道流穹窿穿刺可抽出不凝血；血HCG阳性。B超见一侧附件有低回声区，部分病人可见妊娠囊或卵黄囊。

葡萄胎：停经后出现不规则阴道流血，子宫大于停经月份，可在妊娠早期出现子痫前期、阴道排出葡萄样水泡组织，B超见：无妊娠囊或胎心搏动，宫腔内充满不均质密集状或短条状回声。

黄体破裂：一般无停经史，腹痛呈一侧突发疼痛，一般无阴道流血或正常月经量，体温正常；盆腔检查未能触及包块，或患侧附件压痛；血常规白细胞可升高，血红蛋白下降，阴道后穹窿穿刺可抽出血；血HCG阴性。B超见一侧附件有低回声区。

治疗

根据查出的病因给予相对应的处理决策：

非免疫类习惯性流产：

1) 染色体异常型：胚胎染色体异常：若每次流产均由于胚胎染色体异常所致,表明流产的病因与配子的质量有关，男方精子畸形率过高者建议到男科治疗，久治不愈者可行供者人工授精。高龄女性胚胎的染色体异常多为三体，且多次治疗失败可考虑做赠卵体外授精-胚胎移植术。夫妇双方染色体异常：男方染色体异常可做供者人工授精；女方染色体异常可作赠卵体外授精-胚胎移植术。

2) 生殖道解剖异常型：子宫异常：子宫纵隔，予宫腔镜下纵隔切除术；子宫粘膜下肌瘤，予宫腔镜下肌瘤切除术；宫腔粘连，予宫腔镜下粘连分离术。宫颈机能不全：宫颈环扎术

3) 内分泌异常型：黄体功能不全给予孕激素补充疗法，孕期可使用黄体酮20mg im Qd，或HCG 2000U，im qod，至孕10～12周左右。多囊卵巢综合征、高催乳素血症、甲状腺功能异常或糖尿病等，宜在孕前进行相应的内分泌治疗，并于孕早期加用孕激素。

4) 生殖道感染型：孕前应根据不同的感染原进行相应的抗感染治疗。

免疫类习惯性流产

1）自身免疫型：采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，免疫抑制为采用小剂量强的松，指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平。药物剂量5mg/d，用药时间自确定妊娠开始，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束，用药期间抗体水平转阴1～2个月可考虑停药。抗凝疗法：采用小剂量阿司匹林和/或低分子肝素。阿司匹林适用于血小板激活状态者（血小板聚集试验和/或α-颗粒膜蛋白（GMP-140）水平增高），用药时间从确定妊娠开始至产前3d，药物起始剂量为25mg/d，后继用量根据控制血小板聚集试验在(35%～75%)/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在(25～75)mg/d之间。低分子肝素适用于D-二聚体水平≥1.0μg/ml的高凝状态者，用药时间从确定妊娠开始至产前3d，妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物起始剂量为5000U/d，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2～0.4μg/ml左右，进行剂量调整，一般用量为5000U/d到每8hr一次，皮下注射。

2）同种免疫型 采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法：免疫原可为患者丈夫或无关第三个体淋巴细胞（男性或女性均可使用），疗程从孕前开始，孕前主动免疫2次为一个疗程，孕后再主动免疫一个疗程，每次免疫淋巴细胞总数为(20～30)×106，皮下注射，间隔3周，第一疗程结束后，鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下，重新进行1个疗程免疫。同种免疫型患者应该检测是否有血小板激活状态及高凝状态，如有，则应在主动免疫基础上联合抗凝治疗方案，阿司匹林和（或）低分子肝素。

并发症

感染为流产并发感染 原则为控制感染并尽快清除宫内妊娠物。若流血不多，建议给予广谱抗生素2-3天感染控制后进行刮宫，若阴道流血较多，境地抗生素及输血的同时，给予钳刮术。但不可以全面搔刮，以免感染扩散。术后继续抗生素，感染控制后再彻底刮宫。若合并感染性休克，应抗休克治疗后再进行刮宫。

饮食与护理

饮食：应进食含有丰富蛋白质、维生素的食物，如新鲜的蔬菜水果、瘦肉、鸡蛋等；含有丰富锌元素的食物，如小米、豆类、花生、大白菜等，在动物类食物中一般牡蛎、鸡肝、蛋类、牛肉等富含锌；含有丰富精氨酸的食物，如海参、章鱼、鳝鱼、芝麻、核桃等。避免咖啡因、酒精及戒烟，肥胖者应控制体重并适当减肥。添加叶酸预防神经管畸形。

护理方面应配合临床治疗并重视心理护理。向患者讲解习惯性流产的知识，提高患者对疾病的认知，消除患者过分焦虑、恐惧的心理，提高患者配合度。妊娠期间加强基础护理，注意观察患者妊娠情况以及子宫收缩情况，关注患者身体状况，对产生的先兆性流产进行积极处理。

预防

1、做遗传学和免疫学检查习惯性流产的患者，受孕之前最好做遗传学检查，进行遗传咨询，若不能正常孕育只能供卵或供精。必要时女性在怀孕后就要及时做羊水或脐血检查，胚胎染色体异常的话尽早终止妊娠。免疫学异常者，孕前孕时应进行相应的治疗避免流产。

2、存在生殖道解剖异常者进行相应手术治疗后再进行受孕，若无法纠正，可寻求代孕。

3、有内分泌疾病及生殖道感染者，应进行专科诊治控制病情后再进行妊娠并进入高危门诊密切随访，及时调整用药和做好监测。

4、应注意休息，避免劳累，每天保持心情的舒缓，禁止性生活。尽量避免接触有毒、有害的物理、化学物质。