当前位置: 健康160 > 疾病频道 > 肝豆状核变性 > 肝豆状核变性简介

基本信息

推荐科室:综合内科、小儿内科

常见症状:肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈病

疾病简介

小儿肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织,引起一系列临床症状。近年来,对本病的研究都取得很大进展。现已证明,本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道,在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。

病因

肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病。致病基因定位于第13号染色体长臂远端。

症状

本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关,可以分为以下几个阶段: 第一阶段为无症状期,自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内,与金属硫蛋白(metal thionein,MT)等蛋白质结合。 第二阶段为肝损害期,铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化,类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快,可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变,并可伴有急性血管内溶血。 第三阶段为肝外症状期,铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平,出现相应症候。 小儿肝豆状核变性多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见,在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。 1、肝损害:不同年龄的患者均可能会发生肝损害,但发病年龄愈小,出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、胃口差、没有食欲、发热等;以后可渐出现肝区疼痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。肝区:肝脏位于人体的右上腹,上缘位于右锁骨中线第五肋,下缘位于右锁骨中线,与右肋弓保持一致。大概就是右乳下方4-5厘米左右。当肝脏有病时,肝脏肿胀,甚至超过右肋骨下缘,就是所说的病理性肝肿大。 2、神经症状:主要是锥体外系症状,常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混,语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状,如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。 3、精神症状:主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。 4、眼部症状:角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致,呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色,早期需借助裂隙灯始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。 5、肾脏症状:近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等,或可出现Fanconi综合征。尿常规可以检查到糖尿、氨基酸、蛋白分子、血分子。 6、其他症状:少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累,发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形等。

检查

1、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性测定:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。但铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、某些吸收不良综合征、失蛋白性肠病、Menkes病等。肝豆状核变性患者如同时合并严重的肝功能衰竭,其血清铜蓝蛋白值可正常。遇此情况应综合分析其他指标。 血清铜氧化酶活性的强弱与血清铜蓝蛋白含量的多少成正比。故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。 2、体内铜含量测定 (1)血清铜,常低于正常,正常人血清铜14、13~20、41(μmol·L)90~130(μg·dl),本症患者多在4、71~14、13μmol/L(30~90μg/dl)。有些病人由于血浆铜蓝蛋白不太低或正常,而直接反应铜(与白蛋白结合铜)增加而致血清铜正常或升高。 (2)尿铜,高尿铜是本症的显著生化异常之一,正常人尿铜在50μg/d以下。本症患者治疗前尿铜多在100μg/d以上。 3、肾功能检查尿氨基酸排出增多,蛋白尿或一过性糖尿。

诊断与鉴别

血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征、蛋白缺乏性营养不良、吸收不良综合征、慢性肝炎等;尿铜增加除见于本病外,还见于胆道梗阻和肾病综合征,应注意鉴别。如果不能确诊,可考虑做肝穿刺测定肝铜定量,或做核素检查,以明确鉴别诊断。主要诊断条件 1、K-F角膜色素环。 2、血清铜蓝蛋白(CP)<200mg/L或血清铜氧化酶<0 2="" 3="">250ug/g(干重) 4、24h尿铜排泄量>100ug。 5、64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。

治疗

 在30多年的研究期间,肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例,观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明 该方具有显著的尿及胆汁排铜作用;在长期的临床实践中逐步发现HLD患者除多数存在热象以外,尚有其它中医证型。为此,拟订了肝豆汤(片)II号,临床获得良疗效,为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。

西医治疗
原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收。建立铜代谢的负平衡。 1、驱铜治疗:主要使用螯合剂。 (1)青霉胺:为含巯基的氨基酸,是一种强效的金属络合剂,可螯合铜自尿排出。剂量每天为20~30mg/kg。症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能、血铜、尿铜,症状复发者应恢复原量。一般需终身服药。副作用有: ①恶心,呕吐、食欲不振。 ②发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛。 ③自身免疫性疾病,如类风湿、红斑狼疮、重症肌无力、淋巴瘤等。 ④维生素B6缺乏。大约10%患者不能耐受该药。 (2)二巯丙醇:青霉胺不能耐受者可以选用。每天2、5~5mg/kg,分1~2次肌注。每1~2周为一疗程,停药1~2周可重复治疗。疗效较差。 (3)二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid,DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate,Na-DMS)Na-DMS静注后,血浓度迅速达高峰,4小时排泄80%,无蓄积作用。优点为:①Na-DMS排铜量较高,不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外,副反应较少,可作为长期维持用药。缺点为:Na-DMS出血倾向较重,易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。 (4)二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate,DMPS)DMPS对重金属解毒作用与BAL相似,但毒性较BAL低约20倍,排铜效果远强于BAL。优点为:在各种排铜药物中,尿排铜量最高,副反应少。缺点为:偶见粒细胞缺乏症。 (5)D-青霉胺(penicillamine,PCA)PCA化学名为β,β-二甲半胱氨酸(β,β-dimethylcysteine),它是青霉素的水解产物,临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为:尿排铜增加达24、4μmol/24h,仅次于DMPS,而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为:(1)副反应多,早期易发生过敏反应和白细胞减少,长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;(2)长期服用,排铜作用逐渐衰减。因此,尽管中国外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗,但由于多种副反应,使需要终身服用排铜的HLD,往往被迫停药。因此,倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。 (6)依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate,CaNa2EDTA)口服吸收差,临床常采用肌内或静脉注射,于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液,但不能进入红细胞内,药物属水溶性,故不易透过血-脑屏障,脑内浓度极低。优点为:价格低廉,副反应小,尿排铜高于BAL。缺点为:(1)因与锌、铁络合远高于铜;(2)连续使用,尿排铜作用渐减弱;(3)长期大剂量应用,可引起肾脏损害;(4)排锌、铁远高于排铜。 (7)三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride,trientine,TETA)TETA是一种多胺类金属络合剂,1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收,迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合,使尿排铜增加。优点为:TETA排铜效果较高。缺点为:价格昂贵,可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。 (8)锌制剂多数学者证明,食物中的锌抑制铜的吸收,血液中铜和锌的含量呈负相关,血浆锌浓度增高,铜含量相应减少。对49例HLD口服硫酸锌治疗,36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌,均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。 2、锌剂阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄。常用硫酸锌或醋酸锌口服。疗效肯定,副作用轻微。近年来日益受到重视。硫酸锌剂量一般为135~600mg/d。分3次服。醋酸锌每次量为25mg元素锌,4次/d。 3、对症治疗:根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)、左旋多巴、安定类或抗精神病药物等。

治疗用药
当飞利肝宁胶囊 苦胆片 黄疸茵陈颗粒。

并发症

  脾大、肝硬化、锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压、肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿,可出现Fanconi综合征、发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨(软骨)变性、关节畸形。可致严重肝功能衰竭,在数周内死亡,可并发溶血性贫血和失血性贫血,脾功能亢进性贫血等。  肝豆状核变性患者免疫功能部分低下,部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等,特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者,行走困难、易跌倒而出现骨折。  肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者,易出现急性上消化道出血,甚至发生出血性休克;少数肝脏的解毒能力下降,易出现肝性脑病、肝肾综合征等;亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种并发症往往加重病情,严重影响了治疗效果,使患者住院时间延长,如不及时、准确的处理,部分患者预后较无并发症的患者差。

饮食与护理

  低铜饮食每日食物中含铜量不应>1mg,不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。

忌吃


护理
保持情绪稳定,避免情绪激动和紧张。

注意事项

预防

 是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子,以便做遗传咨询;本病产前诊断已有可能,必要时可终止妊娠。