甲状腺乳头状癌

基本信息

疾病简介

甲状腺乳头状癌最常见，恶性度也最轻。约占甲状腺癌的半数，多见于儿童或年轻（40岁前）女性患者，有些患者在儿童时期曾作过颈部x线治疗。肿瘤生长缓慢，可在甲状腺内局限数年，病灶可经腺内淋巴管自原发部位扩散至腺体的其他部位和局部淋巴结，也可局限数年，故易忽视其性质。

病因

放射性损伤（19%）：用X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌。实验证明131Ⅰ能使甲状腺细胞的代谢发生变化，细胞核变形，甲状腺素的合成大为减少。可见放射线一方面引起甲状腺细胞的异常分裂，导致癌变;另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的促甲状腺激素(TSH)大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。在临床上，很多事实说明甲状腺的发生与放射线的作用有关。特别令人注意的是，在婴幼期曾因胸腺肿大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌，这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛，放射线是一种附加刺激，易促发其肿瘤的形成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机会则不多见。碘缺乏（25%）：碘和TSH 摄碘过量或缺碘均可使甲状腺的结构和功能发生改变。如瑞士地方性甲状腺肿流行区的甲状腺癌发病率为2‰较柏林等非流行高出20倍。相反，高碘饮食也易诱发甲状腺癌，冰岛和日本是摄碘量最高的国家，其甲状腺癌的发现率较其他国家高。这可能与TSH刺激甲状腺增生的因素有关。实验证明，长期的TSH刺激能促使甲状腺增生，形成结节和癌变。其他甲状腺病变（20%）：临床上有甲状腺腺癌、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿发生癌变的报道，但这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。以甲状腺腺瘤为例，甲状腺腺瘤绝大多数为滤泡型，仅2～5%为乳头状瘤;如甲状腺癌由腺瘤转变而成，则绝大多数应为滤泡型，而实际上甲状腺癌半数以上为服头状癌，推测甲状腺腺瘤癌变的发生率也是很小的。遗传因素（10%）：约5～10%甲状腺髓样癌有明显的家族史，而且往往合并有嗜铬细胞瘤等闰，推测这类癌的发生可能与染色体遗传因素有关。家族因素与甲状腺癌甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征)，包括结肠腺瘤性息肉合并软组织，以纤维瘤病最为多，合并纤维肉瘤，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白，在TSH刺激下，少数人可发生癌变，甲状腺癌。发病机制1.分子生物学分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变，甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生，本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。(1)trk，trk，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活，trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。met(7q31)基因有120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中肾癌，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统，对调节神经嵴细胞增殖，MEN)2型，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。1987年，Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列，认为是新的癌基因，并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生，故称之为ret/PTC癌基因，根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)，是最为常见的激活方式，发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接，其编码的蛋白表现磷酸化活性，与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活，ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用，表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关，ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5%～44%，与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%～87%，且大多为RET/PTC3，发生率的不同可能反映了地域。表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异，可能trk发挥类同ret/PTC的功能，而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中，可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变，多发性黏膜神经瘤)患者，几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变，在散发型MTC中，ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%～67%，而不表现在正常细胞的DNA，发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位，ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。(2)ras基因：ras基因的命名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首，1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离出来，位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它们分别由4个外显子，5个内含子组成，所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras，由188～189个氨基酸残基组成，固定于细胞膜内侧，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成员，虽然其为小分子，不同于具有三聚体结构的G蛋白，但仍有调控细胞生长和分化的功能，是细胞内信号传导体，将生长信号传导至细胞内，p21ras与GTP结合时为活化状态，GTP水解后，p21ras与GDP结合形式为非活化状态。ras癌基因通过第12，改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性，分离出具有显性活化的H-ras癌基因，H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同，这个氨基酸的变化影响p21ras的空间构象，使GTPase活性下降1000倍，p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状态，而造成细胞恶变，所以正常产物变成致癌产物，在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了，无论是良性的甲状腺腺瘤，还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变，表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期，突变的ras与其他癌基因共同作用，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，分化停止，增殖加强，摄碘降低，表达甲状腺过氧化物酶，甚至在人工组织培养基质中形成与甲状腺瘤相似的细胞克隆，ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大，与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。(3)myc基因：myc基因家族的成员包括c-myc，属核转录因子类原癌基因，编码439个氨基酸残基的蛋白质，其产物为456个氨基酸残基蛋白质，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质，为核转录调节因子，myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区，碱性区紧随螺旋一环一螺旋，能够与特殊的染色体DNA顺序结合，对转录过程进行调控，对调节细胞生长，机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位，又是受多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-myc基因还参与细胞凋亡。在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-myc mRNA，可较正常甲状腺组织高3～11倍，用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成，也可显著降低状腺癌细胞生长速率。(4)TSH受体及gsp基因：高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘，TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP，产生瀑布样的级联反应进行调节，G蛋白至少有20个亚型，而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现，TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切，导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应，Gαs基因第201位密码子突变，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使内源性GTPase活性降低，腺苷环化酶活性增加，相当于TSH慢性刺激，突变型TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控，但需与其他基因突变共同作用，特别是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌，如伴有甲状腺功能亢进的甲状腺癌，突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的作用有待进一步探讨。(5)RB基因：RB基因属于抑癌基因，是视网膜母细胞瘤易感基因，定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长约200kb，基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白，分子量约110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增生，Rb蛋白为非磷酸化状态，一旦细胞进入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖，有细胞周期素D1(Cyclin D1，CD1)的参与，RB基因异常的主要变化形式为缺失，突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限制的生长，机体发生肿瘤。在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%，而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%，约4～5倍。(6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高，现认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是肿瘤促进因子，它消除正常野生型p53的功能，突变型p53蛋白对肿瘤形成起重要作用，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb的mRNA，编码产物是393个氨基酸残基组成，分子量为53kD的核磷酸蛋白p53，C-端为319～393位氨基酸残基的碱性区，正常的p53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20min，突变型p53蛋白半衰期为1.4～7h不等，生物学功能是G1期DNA损坏的检查点，参与细胞生长的调控，监视和维持细胞基因组的完整性，如果DNA遭受破坏，p53蛋白累积，使细胞周期停顿于G1晚期，而不能进入S期，从而避免受损DNA的复制，同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复，则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀，除去损伤的细胞，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生，细胞受到外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，遗传不稳定，突变积累，重排加快，促进了细胞向癌细胞转变，以175，不同种类肿瘤其突变类型不同。在甲状腺癌中，p53基因主要改变的表现形式有点突变，p53基因异常的发生率可达25%，而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。(7)p16基因： p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9号染色体9p21，由2个内含子及3个外显子组成，编码分子量16kD的蛋白质(p16)，定位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，抑制细胞的生长分裂，阻止癌症发生，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期，抑制细胞生长分裂，突变等导致功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。有研究发现，甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失，甲状腺癌组织中p16蛋白的表达量明显低于甲状腺瘤，且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标，甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。(8)nm23基因：肿瘤浸润，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果，nm23基因在高转移肿瘤中表达降低，在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q21.3，编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白，nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK广泛存在，它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化，它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促进肿瘤的发展，另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程，受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切，目前认为，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的重要调节基因，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。有研究发现，无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄，nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关，但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线，因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。(9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因，TNF)受体的超家族成员，TNF是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，有细胞毒性，由4个部分组成：信号肽，FasL)为40kD蛋白，FasL与Fas结合可启动死亡信号，导致细胞凋亡，为垂直于细胞膜的三维对称结构，二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键，即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达，而且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和发展有关。(10)bcl-2基因：bcl-2基因与TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程，目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族，可以分为两类，一类是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2，主要包括Bax。Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关，甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达，而正常组织表达bcl-2的量较少，随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显降低，未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。(11)血管生成因子：肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段，血管生成是促进肿瘤生长的关键环节，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，均发挥着重要作用，如原发瘤增殖，转移癌灶增殖，等等。血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变，与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关，血管生成抑制因子至少有15种，血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子，在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的水平，而且与甲状腺癌的恶性程度相关，bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。(12)MMPs和FAK：在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解起着重要作用，MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原的作用，FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶，可诱发MMPs基因的表达，在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用，抑制锚定生长的细胞生长，FAK的过度表达可使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制而不断增生。MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相关，甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度明显高于甲状腺癌的癌旁组织中MMP-2和FAK的表达。(13)钠/碘同向转运体：钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸构成，分子量70～90kDa，稍后人甲状腺的NIS也克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运，NIS蛋白在Graves病的甲状腺组织中表达增高，TSH增加甲状腺细胞表达NIS蛋白，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌则无NIS蛋白的表达，表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比，发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌，NIS表达高时肿瘤复发率较低，诱导甲状腺癌组织表达NIS，可以利用放射性碘内放射治疗。(14)Pax8-PPARγ1：Pax为配对盒基因(paired-type homeobox)，属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeobox gene)，现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系，作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应，甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断，可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要，虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%～63%，但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%，因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。(15)端粒酶：在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒，端粒的长度随染色体的每一次复制，端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂，走向死亡，可对不断变短的端粒起到修复作用，补充由于染色体复制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延长细胞的寿命。生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外，也与癌症密切相关，发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌，分析端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性，对甲状腺癌的辅助诊断价值有限，又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表达与甲状腺癌有关，并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关，术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值，并有助于外科治疗的选择。总之，可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用，而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示)，ret，并通过何种方式相互作用，则是有待阐明的问题。2.病理学根据甲状腺癌的组织病理学特点，一般分为四种类型。(1)乳头状腺癌(papillary carcinoma)：是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤，占50%～89%，20岁或30岁前后为第1个高峰，晚年可再次出现高峰，少数为多发或双侧结节，质地较硬，边界不规则，活动度差，多无明显的不适感，故就诊时，平均病程已达5年左右，甚至达10年以上，小的直径可小于1cm，坚硬，有时不能触及，常因转移至颈淋巴结而就诊，甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌，常因病程长易发生囊性变，造成吞咽困难，穿刺可抽出黄色液体，易误诊为囊肿，转移较晚，易侵犯淋巴管，故早期多见颈淋巴结转移，尤多见于儿童，主要位于双侧颈部淋巴结，肿大的淋巴结可多年未被发现，晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结，肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的确立。镜下肿瘤组织多呈乳头状结组成，乳头大小，分支3级以上，外被以单层或多层立方形癌细胞，分布均匀，似毛玻璃样，为本型特点(图2)。(2)滤泡性腺癌(follicular carcinoma)：是指有滤泡分化而无乳头状结构特点的甲状腺癌，其恶性程度高于乳头状癌，约占甲状腺癌的20%，仅次于乳头状癌而居第2位，特别是40岁以上的女性，大多为实性，可以发生退行性变，包括出血，常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分，甚至在病理冰冻切片时，诊断亦有一定困难，呈多样性改变，类似正常甲状腺的组织，也可以是无滤泡和胶样物的低分化改变，内有包膜及血管浸润(图3)，如以嗜酸性细胞为主的，可诊断为嗜酸性细胞腺癌，为透明细胞癌，较易向周围浸润，属中度恶性，主要转移途径是血行转移至肺和骨。(3)髓样癌(medullary carcinoma)：起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞，parafficular cell)，属中度恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的3%～8%，但在同一个癌巢中癌细胞形态一致，无乳头及滤泡结构，其分类，主要来源于欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)，全美甲状腺癌治疗协作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监视，家族型约占20%，平均年龄约50岁，癌肿常为单发，多局限于一侧甲状腺，质地较硬，边缘清楚，病程长短(数月至10多年)不一，经淋巴结转移，常转移的部位是颈部淋巴结，可产生压迫症状及转移性肿块，复发转移时可重新出现，可通过CT测定来筛选家族成员，人们已用ret基因突变分析来诊断本病，并筛选家族成员中的高危对象。Girelli总结意大利1969～1986年78例甲状腺髓样癌的病历资料，其结果为：年龄15～89岁，平均45岁，男女比例为1∶2.9，3例为家族型非MEN型，3例为MEN2A型，2例为MEN2B型，死亡34例(其中4例死于与本病无关的其他疾病)，22例仍存活者的术后存活时间为10～24年，存活时间长短主要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年龄有密切关系，早期治疗的疗效良好，而异常者却在术后不同时期内复发，血CT水平越高，复发越早，但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。(4)未分化癌(undifferentiated carcinoma)：临床上包括巨细胞癌和小细胞及其他类型的恶性程度较高的甲状腺癌(鳞状细胞癌，是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种，病情发展迅速，早期即发生局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经，气管或食管，并常经血行转移至肺，约占甲状腺癌的5%，但短期内肿块迅速增大，并迅速发生广泛的局部浸润，形成双侧弥漫性甲状腺肿块，肿块大而硬，边界不清，并与周围组织粘连固定，伴有压痛，也易经血行向远处播散。

症状

1 细胞形态　　⑴形状多样；（2〕胞浆嗜酸或透明；⑶鳞化常见；⑷特征性核：密集、卵圆、毛玻璃状、核沟、核内假包涵体、细小核仁，上述6点并不一定每例都同时具备，但却是诊断乳头状癌所必备。　　2 乳头状癌的主要亚型　　在诊断甲状腺乳头状癌时，典型病例不存在困难，而一些乳头状癌的亚型如果不认识，则会将其列入其它类型中去了。只有充分认识这些亚型，才能适当地做出诊断，使预后良好的乳头状癌不致误认为一些预后不良的类型，故有其明显的临床意义。　　⒉1 弥漫硬化型乳头状癌 儿童及年轻人为多，一侧或双侧甲状腺肿大，临床及病理表现上都类似慢性甲状腺炎；组织学表现为甲状腺弥漫性病变，广泛硬化，明显淋巴细胞浸润，砂粒体易见，散在小灶性乳头状癌病变，常伴鳞化，淋巴道转移普遍易见。　　⒉2 弥漫滤泡型乳头状癌 年轻人多见，呈侵袭性生长，整个甲状腺叶全部受累而不呈结节状，易误认为甲状腺肿，组织学上以滤泡结构为主，间质纤维化不明显，但核具乳头状癌特征，易转移至淋巴结（87．5%）、肺（75%）和骨（25%），对放射性碘治疗敏感。　　⒉3 高柱状细胞乳头状癌 发病年龄稍大，肿瘤体积常较大，组织学上呈高长乳头，30%以上的癌细胞的高大于宽的2倍，胞浆多嗜酸，核呈乳头状癌特征，易扩展至甲状腺外，远处转移和复发。　　⒉4 小梁状乳头状癌 肿瘤体积较大，侵袭性生长，50%的癌组织呈小梁状，预后不良。　　⒉5 去分化型乳头状癌 乳头状癌中见到去分化或低分化癌成分，复发癌中见到去分化或低分化成分，预后不良。　　⒉6 嗜酸细胞型乳头状癌 由嗜酸细胞组成的乳头状癌，细胞核具乳头状癌特征。　　⒉7 包膜型乳头状癌 有人曾提出过乳头状腺瘤的名称，但由于此肿瘤可发生淋巴结转移，故仍属乳头状癌的范畴。癌组织由完整包膜包绕，核具乳头状癌特征。几乎不出现远处转移和肿瘤致死，故预后良好。　　⒉8 微小型乳头状癌 多在尸体解剖中偶然见到，直径1cm 以下，部分有包膜包绕，部分病例无包膜，中央有坏死。约三分之一有淋巴结转移，但无远处转移，预后良好。

检查

实验室检查1.生化检查血清生化检查有助于甲状腺癌的诊断及术后随访。(1)甲状腺球蛋白(thyroglobulink，TG)测定：TG值>10ng/ml为异常，如单纯性甲状腺肿，均可发现血清TG升高，故TG不能作为肿瘤标志物用于定性诊断，或虽有甲状腺残存，但131I治疗后甲状腺不再存在，应不再有TG，若经放射性免疫测定，发现TG升高，则表明体内可能有甲状腺癌的复发或转移，TG可作为较具有特异性的肿瘤标志物，用作术后的动态监测，了解体内是否有甲状腺癌复发或转移，仍有甲状腺残留，则检测TG仅能作为参考，而不如前者的效用大，以免干扰检查结果。(2)降钙素测定：正常人血清和甲状腺组织中降钙素含量甚微，放射性免疫测定降钙素的水平为0.1～0.2ng/ml，大多数>50ng/ml，血清降钙素明显升高为阳性，正常人无此反应，但降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大，故血清钙水平大多正常，患者无骨质吸收的X线表现，如血清降钙素恢复正常，说明肿瘤切除彻底;如血清降钙素仍高，表示仍有肿瘤残留或已发生转移，有助于及早发现肿瘤复发，提高治疗效果，增加存活率。(3)甲状腺功能检测：甲状腺癌患者都应进行甲状腺功能检测，包括血浆PBI，血清T3。2.甲状腺癌病理检查对于针刺检查，可能对癌造成扩散，因而不主张广泛采用，最好是进行开放性甲状腺组织活检，有利于诊断及鉴别诊断。用细针穿刺甲状腺肿物，抽得微量细胞后涂片，进行细胞学检查(FNAC)，一般确诊率5%～79%，在B超引导下进行穿刺，可提高确诊率，但快捷，有时半小时内即有结果，细胞核有包涵体时，可诊断甲状细乳头状癌，可作颈淋巴结的FNAC，如发现乳头状癌结构可考虑甲状腺乳头状癌转移，可判断为滤泡性肿瘤，但不能鉴别良性或恶性。3.基因诊断FNAC和B超检查可以明确甲状腺肿瘤的诊断，通过FNAC提供的细胞学证据是术前诊断甲状腺癌的最佳办法，FNAC的准确性依赖于训练良好，通过检测甲状腺肿瘤细胞不同的基因表达，进而判断甲状腺肿物的良恶性成为可能。在所有非遗传性肿瘤中，甲状腺癌的一级亲属患病率最高，可高达8.6%，提示甲状腺癌的发病机制涉及某些基因的异常，或信号传导因子的异常与某一种或几种甲状腺癌有关，也没有良好的生物学标志物可供诊断或判断预后，检测8例甲状腺乳头状癌标本时发现，8例均有24个基因的表达增高(>2倍)，包括与乳头状癌有关的MET，也有一些以往认为与甲状腺癌无关的基因，如CIT-ED1;表达减少的基因有8个，主要是与甲状腺功能有关的基因(如TPO)和抑癌基因(如BCL2)，并认为可用作基因诊断的候选基因是N33，尚有待进一步的研究，经针吸活检RT-PCR(aspiration biopsy RT-PCR，ABRP)检测甲状腺乳头状癌和未分化癌的癌胚纤维连接蛋白(oncofetal fibronectin，OnfFN)mRNA的表达，发现术前诊断的敏感性可达到96.9%，特异性达到100%，而未见于癌旁正常甲状腺组织和其他甲状腺病变，而且OnfFN与正常纤维连接蛋白不同，具有癌胚基团(ⅢCS基团)，可见于口腔，发现甲状腺乳头状癌和未分化癌的OnfFN/TG>0.1，而良性甲状腺病和甲状腺滤泡状腺癌的OnfFN/Tg<0.06，可为术前较客观准确的诊断方法。RET原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，RET重排形成二聚体融合基因RET/PTC，常见于放射引起的甲状腺癌，RET重排的形式至少有15种，RET/PTC1和RET/PTC3最常见，所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断，甲状腺髓样癌中存在不同的RET基因的特异性点突变，通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。端粒酶与细胞的永生化有关，在恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性，但不是正常体细胞，而良性甲状腺病变仅为14%，因而在FNAC的基础上检测端粒酶活性，可提高准确性。半乳糖凝聚素-3(galectin-3)是一种与β-半乳糖苷结合的动物性凝聚素，与肿瘤的转化，在一些人和鼠肿瘤细胞系中高表达，瘤旁组织或良性甲状腺肿瘤则无表达，发现甲状腺癌的细胞质和胞核同时有galectin-3阳性染色，而滤泡性腺瘤仅部分胞核有阳性染色，用于诊断乳头状癌的敏感性100%，特异性89.65%;诊断滤泡状腺癌时敏感性为82.35%，而特异性为89.65%，因而认为，检测细胞质中galectin-3的表达是术前诊断DTC的简单，其他见于用于甲状腺癌诊断的基因还有DPPIV(CD26)。影像学检查1.X线平片(1)颈部正，巨大甲状腺可以显示软组织的轮廓和钙化阴影，呈斑片状，密度较均匀，而恶性肿瘤的X线平片常呈云雾状或颗粒状，边界不规则，可通过颈部正侧位片了解气管与甲状腺的关系，甲状腺良性肿瘤或结节性甲状腺肿可使气管移位，但一般不引起狭窄;晚期甲状腺癌浸润气管可引起气管狭窄，但移位程度比较轻微。(2)胸部及骨骼X线片：常规胸片检查可以了解有无肺转移，骨骼摄片观察有无骨骼转移，骨骼转移以颅骨，主要是为溶骨性破坏，无骨膜反应，可侵犯邻近软组织。2.CT扫描在CT图像上，甲状腺癌表现为甲状腺内的边界较模糊，有时可以看到钙化点，还可以观察邻近器官如气管，以及气管旁，常常突出于甲状腺区以外，密度与周围组织分界不清，还可发现有转移灶，其中囊性变与坏死区可无强化，晚期癌转移至肺，颅内及骨也可显示，可对病人预后进行评价。 3.B超和彩色多普勒超声检查超声检查对软组织分辨力较高，其阳性率可优于X线摄影等检查，可分辨囊实性肿物，正确率达80%～90%，甲状腺癌结节的包膜不完整或无包膜，可呈蟹足样改变，可有砂粒样钙化，多见于乳头状癌，较少出现囊肿的图像，瘤内有动脉血流频谱，可发现肿大的淋巴结，淋巴结的纵径：横径<2，血流信号分布紊乱，表现为甲状腺包膜或颈内静脉回声中断，若转移至颈内静脉内出现低，彩色多普勒超声可显示点状或条状的血流信号。4.核素检查甲状腺有吸碘和浓集碘的功能，放射性碘进入人体后大多数分布在甲状腺内，可以显示甲状腺形态，并可测定甲状腺的吸碘率，但是，也有部分甲状腺癌的摄取131I功能很差，还应采用其他方法，SPECT)诊断甲状腺肿瘤，诊断效果有所提高，主要有两种方法。(1)甲状腺静态成像：可以显示甲状腺位置，以及甲状腺内放射性分布情况，并可显示甲状腺肿瘤，右叶小而左叶稍大，均应考虑甲状腺转移癌。根据甲状腺结节的功能状况，可分为：①热结节，图像中结节显像呈密集影，明显高于正常甲状腺组织，多数为功能自主性腺瘤，但少数亦可为癌，图像中结节组织聚集的显像剂接近正常甲状腺组织，一般多为甲状腺瘤，但少数亦可为癌，结节部位无聚集显像剂的功能，图像表现为结节部位的放射性分布缺损，常见于甲状腺癌，甲状腺瘤等良性病变亦可显示冷/凉结节，仅说明结节组织对131I和99mTc摄取的功能状态，而与结节的良恶性无直接联系，不能作为甲状腺恶性肿瘤诊断依据。(2)甲状腺功能成像：甲状腺癌组织血管增多，血流加快，因而可用99mTc作显影剂进行甲状腺动态显像，对甲状腺结节进行鉴别诊断，正常甲状腺在16s左右开始显像，并逐渐增强，22s左右达峰值，16s达高峰，如为甲状腺良性肿物，甲状腺结节在30s内不显影。5.甲状腺磁共振显像检查(MRI) 高分辨MRI检查更能清楚显示甲状腺肿瘤冠，并能清楚定位病变范围及淋巴结转移灶，更好地协助诊断，指导治疗方法的选择，主要是看甲状腺癌对于邻近肌肉组织，淋巴结等部位的侵犯，以及术后复发的评价等。

诊断与鉴别

诊断甲状腺肿块生长较速，有转移灶，且有明显压迫症状，甲状腺功能减退，甲状腺扫描多冷结节，或发现甲状腺CT扫描及MRI影像有异常及转移现象，最后诊断应根据病理活检，明确为甲状腺乳头状癌。1.诊断要点临床上有甲状腺肿大时，应结合患者的年龄，有以下表现者应考虑甲状腺癌。(1)一般资料：应特别注意性别，故应特别注意了解患者的碘摄入情况，尤其要询问有无较长期缺碘病史。(2)病史：①现病史：儿童期甲状腺结节50%为恶性，青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能，要特别注意肿块或结节发生的部位，是否短期内迅速增大，是否伴有吞咽困难，是否伴有面容潮红，发生气管压迫引起呼吸困难，则恶性的可能性大。通过现病史调查，要对患者的甲状腺功能状态有个总体评估，应详细了解有无食量增加，还应注意询问有无肿瘤转移的系统症状(如头痛。②既往史：是否因患其他疾病进行过头颈部。既往是否有甲状腺疾病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎。③个人史：有否暴露于核辐射污染的环境史，从事的职业是否有重要放射源以及个人的防护情况等。④家族史：髓样癌有家族遗传倾向性，家族中有类似患者，可提供诊断线索。(3)体查：可发现甲状腺肿块或结节，颈部熟练的触诊可提供有用的诊断资料，质硬或吞咽时上下移动度差而固定，病变同侧有质硬，如淋巴结穿刺有草黄色清亮液体，多为甲状腺转移癌淋巴结转移。甲状腺癌多为单个结节，结节可为圆形或椭圆形，有些结节形态不规则，质硬而无明显压痛，常与周围组织粘连而致活动受限或固定，常伴有颈中下部，甲状腺单个结节比多个结节，但多发性结节，并可有压痛。①压迫与侵袭体征：甲状腺癌较大时可压迫和侵袭周围组织与器官，常有呼吸困难，可出现相应的临床表现。②类癌综合征：甲状腺髓样癌可有肠鸣音亢进。(4)辅助检查：在临床上，甲状腺的良性或恶性肿瘤均表现为可扪及的“甲状腺结节”，除多数“热”结节外，其他类型的大小结节或经影像学检查发现的“意外结节(意外瘤)”均要想到甲状腺肿瘤的可能;有些甲状腺癌亦可自主分泌TH，故亦可表现为“热结节”，所以事实上凡发现甲状腺结节均要首先排除甲状腺肿瘤(有时，甲状腺癌仅在镜下才可诊断)，周围无或有肿大的淋巴结;③肺或骨有原发灶不明的转移灶;④血清中降钙素升高，大于600μg/L。2.分类分期有关甲状腺癌的分期，目前国际和国内最通用的是TNM分期，UICC)和美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第五次修订的TNM分期标准，影响甲状腺癌分期的有关因素首先是病理类型，肿瘤的大小和淋巴结受侵犯程度也与分期有关，年龄则对 分化性甲状腺癌的分期有重要影响，以最大的肿瘤为标准进行分期。(1)TNM的定义：①原发肿瘤(T)：TX：无法对原发肿瘤做出估计。T0：未发现原发肿瘤。T1：肿瘤局限于甲状腺内，最大径≤1cm。T2：肿瘤局限于甲状腺内，1cm<最大径≤4cm。T3：肿瘤局限于甲状腺内，最大径>4cm。T4：肿瘤不论大小，超出甲状腺包膜外。②区域淋巴结(N)：区域淋巴结是指颈部和上纵隔的淋巴结。NX：无法对区域淋巴结情况做出估计。N0：未发现区域淋巴结转移。N1：区域淋巴结转移，可分为N1a同侧颈淋巴结转移，N1b双侧或对侧颈淋巴结。③远处转移(M)：MX：无法对有无远处转移做出估计。M0：无远处转移。M1：有远处转移。(2)分期标准(表3)：①甲状腺乳头状癌和滤泡状癌的分期标准。②甲状腺髓样癌分期标准。③甲状腺未分化癌分期标准，所有病例均属Ⅳ期。鉴别诊断1.结节性甲状腺肿一般有缺碘的基础，中年妇女多见，病史较长，病变常累及双侧甲状腺，呈多发结节，结节大小不一，平滑，质软，结节一般无压迫症状，部分结节发生囊性变，腺体可对称性缩小，甲状腺肿块迅速增大并使周围组织浸润，肿块坚实，活动性差，继而颈深淋巴结，锁骨上淋巴结转移。2.甲状腺炎各种类型的甲状腺炎都可能误诊为甲状腺癌，如甲状腺不对称性增大，结节状，与周围组织粘连和固定，但光镜下的表现不同。(1)亚急性甲状腺炎：常继发于上呼吸道感染，甲状腺滤泡的破坏，释放出胶体，有体温升高，甲状腺肿大，一侧甲状腺变硬，伴有轻压痛，数周后可累及另一侧甲状腺;有的病例可在数月内反复缓解，血清T3，但甲状腺131I吸收率显著降低，这种分离现象有诊断价值，用肾上腺皮质激素及甲状腺素补充治疗效果较好，大多数病例可根据典型的临床表现诊断。(2)慢性淋巴性甲状腺炎：多发生在40岁以上妇女，双侧甲状腺慢性，橡皮样硬度，表面有结节，一般与周围组织不粘连或固定，颈淋巴结无肿大，而且部分与甲状腺癌并存，如黏液性水肿，甲状腺抗体明显升高。(3)硬化性甲状腺炎(Riedel病)：又称纤维性甲状腺炎，为全身慢性纤维增殖性疾病局部表现，平均2～3年，基础代谢正常或稍高，质硬如木样，但保持甲状腺原来的外形，常与周围组织固定并出现压迫症状，表现为呼吸紧迫，难与甲状腺癌鉴别。3.多发性内分泌腺瘤(1)MEN 2A型：为单侧或双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，患者多有家族史，在C细胞增殖阶段就可以认为髓样癌存在，然后才发生嗜铬细胞瘤，且分泌儿茶酚胺，儿茶酚胺异常增高时，可出现心悸，可出现于甲状腺髓样癌之前，作局部病变的病理检查，可见表皮与真皮间有淀粉样物沉积，产生原因未明，可能预示髓样癌。(2)MEN 2B型：为甲状腺髓样癌，包括舌背或眼结膜下黏膜神经瘤，Marfanoid体型(体型瘦长，肌肉发育差，可出现肠梗阻或腹泻，较早出现转移，病变可能已扩展到颈部以外，但仅少数为恶性，如腹泻，往往为双侧性，且常因嗜铬细胞突然死亡，应先处理嗜铬细胞瘤，术后再择期切除甲状腺髓样癌，应先处理甲状腺髓样癌，皮质醇增多症多可缓解，预后差，MEN 2A型较好，散发型居中。

治疗

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西医治疗
手术切除，术后放疗加化疗，中药治疗，1983年，北川勋首次从红参中分离出20（S）-人参皂苷-Rh2。现在已经证实人参皂苷Rh2具有诱导癌细胞凋亡、分化及调控细胞周期的抗癌活性，通过增强人体的自然免疫能力，抑制癌细胞增殖和转移的作用。

治疗用药
治疗方式：手术治疗 支持性治疗治疗周期：1-3个月治愈率：30%常用药品： 左甲状腺素钠片 羟基脲片

并发症

肿瘤迅速变大，压迫气管，浸润食管及喉返神经而出现呼吸困难。

饮食与护理

甲状腺癌食疗(以下资料仅供参考，详细需咨询医生)1.蛤肉带壳60G、紫菜30G，水煮后，吃肉吃菜，每日一剂，连服一个月为一疗程，休息7天，可连用三个疗程。2.海麻雀或海蛇各30G，煲瘦肉100G，每日一次，或与中药交替服用。3.甲状腺癌术后，多见气血两虚或阴虚肝旺，可服用以下粥药。1)首乌粥:首乌60G，煎取浓汁去渣，入粳米60G煮粥，早晚分服。2)山药粥:鲜山药100G(赶者50G)切碎与粳米60G煮粥服用。3)百合粥:干百合30G(或鲜百合60G)加冰糖适量加粳米60G煮粥，早晚分服。甲状腺癌饮食宜忌宜(1)宜多吃含碘量高的食物，如海带、紫菜、发菜、淡菜、干贝、蛏、海蜇、海参、龙虾、带鱼、鲐鱼、鱼肚、蚶、蛤、甲鱼。(2)宜多吃具有消结散肿作用的食物，包括菱、芋艿、油菜、芥菜、猕猴桃。(3)宜多吃具有增强免疫力的食物：香菇、蘑菇、木耳、核桃、薏米、红枣、山药。忌1.忌烟、酒。2.忌辛辣刺激性食物，如葱、蒜、花椒、辣椒、桂皮、姜等。3.忌肥腻、油煎食物。

忌吃


护理
甲状腺切除及颈淋巴结清扫后，一些患者可能会出现手术相关的并发症，如喉返神经损伤造成声音嘶哑、进食呛咳，甲状旁腺损伤造成低钙血症，四肢面部麻木甚至抽搐，颈部神经损伤造成的相应功能障碍等。患者出院时并不能全部恢复正常，需要在随诊过程中加以观察、建议，辅助功能的恢复。尤其对全甲状腺切除后，甲状旁腺受到损伤，部分患者出现低钙血症，应及时将钙剂补充，方法包括口服或静脉输注钙剂，以尽量达到或接近正常血钙水平。出院后仍应定期复查血钙及甲状旁腺素水平，继续补充钙剂。对喉返神经及颈部其他神经损伤者，应指导患者进行功能训练，以尽快恢复或代偿受损的神经功能。

注意事项

预防

1.尽量避免儿童期头颈部X线照射。2.保持精神愉快，防止情志内伤,是预防本病发生的重要方面。3.针对水土因素，注意饮食调摄，经常食用海带，实际上它也可能是某些类型甲状腺癌的另一种诱发因素。4.甲状腺癌患者应吃富于营养的食物及新鲜蔬菜，避免肥腻。5.避免应用雌激素,因它对甲状腺癌的发生起着促进作用。6.对甲状腺增生性疾病及良性肿瘤应到医院进行积极。7.甲状腺癌术后放，积极采用中西医药物预防治疗是提高疗效的有效方法。8.积极锻炼身体，提高抗病能力。