再生障碍性贫血

基本信息

疾病简介

再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是一种物理、化学、生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据国内21省(市)自治区的调查，年发病率为0.74/10万人口，明显低于白血病的发病率;慢性再障发病率为0.60/10万人口，急性再障为0.14/10万人口;各年龄组均可发病，但以青壮年多见;男性发病率略高于女性。

病因

发病原因某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。发病机制传统学说认为，在一定遗传背景下，再障作为一组异质性“综合征”可能通过三种机制发病：原、继发性造血干/祖细胞（“种子”）缺陷、造血微环境（“土壤”）及免疫（“虫子”）异常。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。

症状

国际上，再障分为重、轻型，我国相应的分型是急性和慢性再障，主要临床表现为贫血、出血及感染。一般没有淋巴结及肝脾肿大。1、贫血：有苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进行性加重，而轻型者呈慢性过程。2．感染：以呼吸道感染最常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。急重型者多有发热，体温在39oC以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。3．出血：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、龈血、眼结膜出血等。深部脏器可见呕血、咯血、便血、尿血，女性有阴道出血，其次为眼底出血和颅内出血，后者常危及患者生命。轻型者出血倾向较轻，以皮肤粘膜出血为主，内脏出血少见。虽然大多数再障是原发性的，但仔细询问病史和体格检查仍可提供一些先天性再障和继发性再障线索。范科尼贫血患者一般在3-14岁出现临床症状，但有极少数可能出现在30岁以后。在儿童及年轻的患者如果出现身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能为范科尼贫血。先天性角化不良患者，中位发病年龄约7岁，有黏膜白斑病、指甲营养障碍及皮肤色素沉着。肝炎相关性再障多在发病前2-3个月有黄疸史和肝炎史。虽然证据不够确凿，但许多药物及化学物质都和再障的发病存在一定关系。应详细患者发病前6个月内的用药史、化学物及毒物接触史和暴露史。

检查

1全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少，成熟淋巴细胞比例正常或相对增多。血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例的降低，但在再障早期可表现为一系减少，常常是血小板减少。贫血常伴网织红细胞减少，多数再障是正细胞正色素性贫血，少部分可见到大红细胞以及红细胞不均一性。中性粒细胞无病态造血，胞浆可见中毒颗粒。血小板数量减少，但涂片中无异常血小板。胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意义。2骨髓检查骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。多部位（不同平面）骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。红系可见病态造血，不能以此诊断为MDS。骨髓活检至少取2cm标本，显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细胞比例、残存造血组织情况，及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重要。多数再障表现为全切片增生减低，少数可见局灶性增生灶。再障患者的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。

诊断与鉴别

诊断（1）全血细胞减少，网织红细胞<0.01，淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项：（1）血红蛋白<100g/l（2）血小板<50×10^9/L（3）中性粒细胞<1、5×10^9/L。（2）一般无肝脾肿大。（3）骨髓多部位增生减低(<正常的50%)或重度减低(<正常的25%)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚，骨髓活检示造血组织减少。（4）除外引起全血细胞减少的其它疾病，如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼贫血、PNH、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细胞白血病、低增生性白血病、间变性T细胞淋巴瘤等。鉴别诊断（1）血清维生素B12、叶酸水平及铁含量测定严重的铁缺乏、维生素B12和叶酸不足，亦可引起全血细胞减少。若存在铁、维生素B12和叶酸缺乏，须纠正之后在评价造血功能。（2）自身抗体筛选B细胞功能亢进的疾病，如系统性红斑狼疮、免疫相关性血细胞减少症，可以产生抗造血的自身抗体，引发造血功能衰竭。系统性红斑狼疮还可引起骨髓纤维化、疑为系统性红斑狼疮等结缔组织病应检查抗核抗体及抗DNA抗体等。免疫相关性血细胞减少症应检测骨髓细胞膜上自身抗体。（3）溶血性疾病最主要的是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），典型PNH有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为再障。但该病主要特点是：动态随访，终能发现PNH造血克隆。流式细胞术检测CD55、CD59是诊断PNH的敏感方法。部分再障患者会出现少量PNH克隆，可以保持不变、减少、消失或是增加。这是PNH患者的早期表现，还是提示该再障患者易转化为AA-PNH综合征，尚不清楚。但若这些患者有实验室或临床证据表明存在溶血，应诊断为PNH。尿含铁血黄素试验阳性提示存在长期血管内溶血，有利于PNH的诊断。网织红细胞计数、间接胆红素水平、转氨酶和乳酸脱氢酶定量对于评价PNH的溶血有一定作用。Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少症。前者可测及外周成熟血细胞自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞自身抗体。这两类血细胞减少患者Th2细胞比例增高、CD5+的B淋巴细胞比例增高、血清IL-4水平增高，对肾上腺皮质激素和/或大剂量静脉丙种球蛋白治疗反应好。（4）骨髓增生异常综合征（MDS）MDS，尤其低增生性者，亦有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓低增生，易与再障混淆，但MDS有以下特点：粒细胞和巨核细胞病态造血，血片或骨髓涂片中出现异常核分裂象。MDS可伴骨髓纤维化，骨髓活检示网硬蛋白增加，而再障不会伴骨髓纤维化。骨髓活检中灶性的髓系未成熟前体细胞异常定位非MDS所特有，因再障患者骨髓的再生灶时也可以出现不成熟粒细胞。红系病态造血再障中亦可见，不做为与MDS鉴别的依据。骨髓细胞遗传学检查对于再障与MDS鉴别很重要，若因骨髓增生低下，细胞数少，难以获得足够的中期分裂象细胞，可以采用FISH。目前推荐的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是，最近认为有少部分所谓“非典型再障”在诊断时出现了细胞遗传学异常，那么这是真正的再障还是MDS，有待探讨。但是2008年WHO的MDS诊断分型标准中认为，单有-Y，+8或20q-者的难治性血细胞减少者，若无明确病态造血，不能依遗传学异常而诊断为MDS。对此的解释是，这些患者常常对免疫抑制治疗有较好效果，那么这些患者是不是诊断为再障更合适。在儿童再障中出现遗传学异常，尤其是+7常提示为MDS。在疾病的过程中可能会出现异常细胞遗传学克隆。（5）低增生性白血病特别是白细胞减少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周全血细胞减少，易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原（幼）淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒细胞白血病M2可有全血细胞减少，骨髓分类多可鉴别之。（6）毛细胞白血病会出现全血细胞减少伴单核细胞减少，骨髓常干抽。骨髓活检可见到毛细胞呈“煎蛋”样浸润骨髓间质、网硬蛋白增加。免疫表型显示CD20+，CD11c+，CD25+，FMC7+，CD103+，CD5-，CD10-和CD23-肿瘤细胞。脾肿大常见，毛细胞白血病者经切脾和干扰素治疗能有很好效果。（7）转移性肿瘤肿瘤骨转移可以导致全血细胞减少和骨髓增生减低，但骨髓涂片和活检中能见到转移的肿瘤细胞，有时血片可以见到不成熟造血细胞。骨髓淋巴细胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴细胞与淋巴瘤骨浸润的鉴别。肿瘤骨转移者骨髓活检常伴骨髓纤维化。详细病史和体格检查能提供肿瘤的一些迹象，并指导相关的肿瘤检查，利于寻找原发病灶和指导治疗。（8）骨髓纤维化常出现全血细胞减少和骨髓增生减低，骨髓常干抽。骨髓活检见到网硬蛋白增加和纤维细胞。骨髓纤维化因出现髓外造血，血涂片可以见到不成熟造血细胞，伴脾肿大，常为巨脾。无脾肿大的骨髓纤维化继发于恶性肿瘤可能性大。（9）急性造血功能停滞常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，在充足支持治疗下呈自限性，约经1月可自然恢复。（10）低增生性急性淋巴细胞白血病占儿童急淋的1%-2%。通常在儿童骨髓衰竭后的3-9个月出现急淋，中性粒细胞减少较血小板减少更严重。有报道儿童重型再障者转化为急淋，这些患者的骨髓衰竭是再障，还是急淋的白血病前期，有待讨论。完善形态学、细胞遗传学和白血病免疫表型有助于确定诊断。（11）先天性再障范科尼贫血（FA）常称为先天性再障，是一种遗传性干细胞质异常性疾病。表现为一系/两系或全血细胞减少、可伴发育异常（皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等）、高风险发展为MDS、AL及其它各类肿瘤性疾病；实验室检查可发现“范科尼基因”、细胞染色体受丝裂酶素C或DBA试剂作用后极易断裂。因为较大年龄的范科尼贫血病例报道，其筛查的上限年龄尚难确定。先天性角化不良可以通过典型临床特征和基因突变加以鉴别。（12）感染肝炎后再障多发生在肝炎后2-3月的恢复期，且已知的肝炎病原学检查多为阴性。病毒感染，如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭，但慢性活动性EBV感染致淋巴细胞增殖性疾病者，会发生造血功能衰竭。微小病毒B19可导致红细胞造血障碍但不会引发再障。分支杆菌，尤其是非典型分支杆菌感染会出现全血细胞减少和骨髓增生低下。骨髓检查还可发现肉芽肿、纤维化、骨髓坏死等。嗜酸性坏死常见于非典型结核杆菌感染，结核分枝杆菌感染少有嗜酸性坏死和肉芽肿。疑为结核者，应送骨髓液行分支杆菌培养。上文提及的急性造血功能停滞亦常常是呼吸道病毒或细菌感染所诱发。（13）严重营养不良神经性厌食或是长时间饥饿可能与全血细胞减少有关。由于脂肪细胞和造血细胞减少骨髓涂片显示细胞少并且形成胶状，基质HE染色显示为淡粉色。在再障中可见不同程度的脂肪变性，尤其是早期演变阶段。

治疗

中医治疗：其病理多为血热，血燥，进而引起造血功能失常，而人体的气血来源于肾中精气和脾胃水谷精微。脾虚生化无权，则骨髓不充;肾虚精气亏损，则血源不充。脾肾两亏，复感病邪，继而影响心、肝、气血，精髓进一步亏虚，血行无力，导致血瘀。治当健脾补肾，清热解毒，活血化瘀。此外，中医也很重视再生障碍性贫血患者的饮食调理，应补充高蛋白，改善血液循环，也可食用一些有造血功能的食物，如赤小豆、黑芝麻、猪肝、黄鳝等，能够预防出血，避免食用刺激性的食物。在临床治疗中，可根据不同证型，加减化裁。热毒炽盛型可酌加清热解毒凉血药物，如银花、连翘、白花蛇草、羚羊角等;湿热犯脾型酌加健脾清热燥湿药物，如苍术、白术、茯苓等;邪侵肺卫型可酌加祛寒理气通络药物，如桂枝、陈皮、八月扎、丝瓜络等。瘀血阻络型酌加理气活血化瘀药物，如桃仁、红花、凌霄花、毛冬青等。

西医治疗
疾病治疗支持治疗再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在HbL时输注，或伴有难以耐受的贫血症状。老年（>65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞，全血无红细胞时可以考虑，具体量随病情而定。即使再障患者白细胞或/及血小板数减少，其贫血都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，2～4小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。建议存在血小板消耗危险因素者或急性期的重型再障者预防性输注点为20×109/L，而病情稳定者预防性输注点为10×10^9/L。活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，颅内出血时，应即刻输注浓缩血小板。输注单采或浓缩血小板。应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险，建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体，导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏，而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板，而某个家庭成员能够提供最相合的血小板，可以作为例外情况紧急输注用。预防出血除输注血小板外，使用保持口腔卫生、口服止血药物、雄激素激素控制月经等措施，也有所帮助。骨髓移植者及受者的CMV均为阴性，则应继续予患者输注CMV阴性的血液制品。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞，粒细胞输注辅助抗生素治疗可取得较好的疗效。粒细胞输注的治疗量为最少1次1×10^10/次，可使成人的血液循环中白细胞增加2×10^9左右。粒细胞输注的指征为：中性粒细胞持续<0.5×10^9/L，不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗48小时以上仍无疗效，骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短（6～8小时），需连续输注，一般为5～7天。输注粒细胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。造血生长因子仅使用G-CSF、EPO等造血生长因子对再障患者行促造血治疗，临床无显著效果，因此而延误免疫抑制治疗或骨髓移植等有效治疗手段很不值得。皮下注射G-CSF 5μg/kg/d，可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能，但不推荐将GM-CSF应用于再障患者重症感染的治疗，因为其可能导致严重出血及其他严重毒性反应。G-CSF对造血干/祖细胞有动员作用，而造血细胞进入细胞周期后对免疫因素损伤敏感性增加，有鉴于此，长期大量使用G-CSF应在使用了足够的免疫抑制治疗的前提下。初步资料显示IST联合G-CSF或/和EPO治疗重型再障能够减少感染几率，最终提高生存率，值得进行多中心前瞻性对照研究。但是长期使用造血生长因子的安全性尚未建立。IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。其他保护措施预防感染应注意饮食及环境卫生，重型再障保护性隔离；避免出血，防止外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0 2="" 10="" 9="" l="" 0="" 2-0="" 5="" 10="" 9="" l="" atg="" smzco="" atg="" 6="" x="" ct="" -="" ist="" g-csf="" hla="" atg="" cyclosporin="" a="" csa="" immunosuppressive="" therapy="" ist="" hla="" atg="" csa="" ist="" ist="" ist="" 1="" immunosuppressive="" therapy="" ist="" atg="" atg="" atg="" csa="" ist="" 60="" -80="" 5="" 75="" -85="" atg="" csa="" atg="" csa="" atg="" csa="" csa="" atg="" csa="" 3-4="" csa="" 10="" ist="" pnh="" mds="" aml="" atg="" csa="" ist="" 1="" 2="" 3="" csa="" ist="" atg="" atg="" 20="" 109="" l="" atg="" atg="" 20-30mg="" kg="" d="" atg="" 2="" 5-3="" 5mg="" kg="" d="" atg="" 5="" 12-18="" atg="" 2="" 5mg="" atg="" 25mg="" 100ml="">1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则ATG不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性。每天用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。用药期间尽量维持血小板计数在>20×10^9/L，输ATG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG的同时输注血小板。血清病一般出现在ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用至15天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。CsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250μg/l、儿童100-150μg/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效，反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG，一般选择另一来源的ATG，以减少过敏反应和血清病机会。②IST在老年患者中的应用ATG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。③疗效判断由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。④ATG治疗后的随访接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。（2）异基因造血干细胞移植初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；（2）年龄<30岁；（3）有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。移植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，与年龄小于30岁者比较，年龄大于30岁者效果差，40岁以上更差。年龄在30-40岁之间的患者是用ATG联合CsA行IST，还是骨髓移植依患者经济状况、心理状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。①年龄<30 50mg="" kg="" d="" 4="" -5="" -2="" atg="" 2="" 5mg="" kg="" d="" 3-4="" 2mg="" kg="" 3="" -5="" -3="" 1="" csa5mg="" kg="" d="" -1="" 12="" 9="" 2="" 15mg="" m2="" 1="" 10mg="" m2="" 3="" 6="" 11="" atg="" gvhd="">30岁患者的预处理30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。年龄>40岁者应该接受减低强度的预处理：环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类似方案。使用照射做预处理虽然能降低排斥反应，但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生长和发育，因此，不推荐照射做预处理。大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者，目前尚缺乏对生育影响资料，建议移植前告知患者，是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者，继发肿瘤的风险很低。再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败，此时嵌合状态检测受者细胞比例>10%或>15%持续增加超过3个月，可能与CsA停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月，然后在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在250-350μg/L，儿童在150-250μg/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况，若PCR法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加，此时CsA不可减量。③无关供者骨髓移植满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：a有完全相合（在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原）供者b年龄<50 50-60="" c="" d="" hla="" e="" atg="" csa="" f="" 2="" atg="" 5-10="" atg="" atg="" 1="" 300mg="" m2="" 4="" 2="" 30="" mg="" m2="" 4="" 3="" atg3="" 75mg="" kg="" 4="" 0="" 2mg="" kg="" 10mg="" kg="" 5="" 4="" csa1mg="" kg="" d="" -6="" -2="" 2mg="" kg="" d="" -1="" 20="" 8mg="" kg="" d="" 5="" atg="" 10mg="" m2="" 1="" 8="" mg="" m2="" 3="" 6="" atg="" 200cgy="" 3="" 10="" 8="" kg="" 3="" 45mg="" kg="" 4="" atg="" csa="" atg="" 70="" pnh="" mds="" atg="" csa="" mmf="" b="" t="" fk506="" csa="" t="" fk506="" csa="" csa="" t="" csa="" atg="" csa="" csa="" cd52="" 8="" 6="" 5q-="" 7="" 13="" ist="" 8="" -7="" -7="" -7="" mds="" 6-12="" pnh="" pnh="" pnh="" pnh="" pnh="">50%）的再障患者仍可以ATG治疗，但治疗期间溶血和血清病的发生危险增加，在ATG治疗的第一天开始应用泼尼松龙2mg/kg可降低其发生率。仅对进展为重症再障的PNH患者或是出现多发且危及患者生命静脉血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab应用降低静脉血栓形成可能使严重血栓患者免于行骨髓移植。我国PNH患者的血栓形成几率较西方低，伴有显著PNH克隆（>50%）的患者何时开始抗凝尚不确定。部分再障患者晚期可以进展为PNH，反之PNH患者晚期可以进展为再障，表现为AA-PNH综合征或PNH-AA综合征。这些患者治疗以针对PNH为主，兼顾再障。妊娠再障患者的处理再障可以发生于妊娠过程中，可能是偶然合并，或与妊娠相关。，有些患者需要支持治疗，部分患者妊娠结束后会自行缓解。再障患者妊娠后，在孕期疾病可能进展，尤其是IST后缓解者复发风险会很大。异基因骨髓移植成功的患者，妊娠不增加复发风险。近期一项对36名接受过IST的再障妊娠研究发现，有近半孕妇发生了涉及孕母和/或胎儿的并发症：5例早产、3例流产（其中1例为自然流产），但所有活产儿都发育正常；2例孕妇发生子痫、两例孕妇产后死亡。19%再障复发，14%在妊娠期间需要输血。妊娠前血细胞计数正常并不能保证妊娠期间再障不复发。跟患者及其家人讨论孕妇和胎儿潜在的一系列风险是很重要的。告知其相关风险后由患者最终决定是继续妊娠还是终止妊娠。由于预防措施较数十年前有了很大改善，许多再障患者可以安全度过妊娠期。有单中心研究报告显示，14名患者仅通过支持治疗，输血维持血红蛋白>80g/L、血小板>20×10^9/L，无1例孕妇死亡。对于妊娠再障患者主要是给予支持治疗，如果可能应通过输注血小板维持患者血小板计数在20×10^9/L以上。虽然有1例报道在妊娠晚期重症再障患者使用ATG治疗后孕母产下正常健康婴儿，但是妊娠期间使用ATG是危险的，故一般不推荐妊娠使用ATG。肾移植经验表明，应用CsA是安全，妊娠患者可以考虑CsA治疗。而且对一般人口的调查表明CsA不增加致畸型风险。如果患者需要输血或是血细胞计数下降很快需要输血支持，推荐开始口服CsA治疗5mg/kg/d维持血药浓度在150-250μg/l之间。CsA起效很慢，一般在6-12周。最后，妊娠期间应该严密监测患者自身情况和血象情况，但到后期应该更加频繁，评估患者疾病严重程度，必需和产科及全科医生保持密切联系。由产科医生决定结束妊娠的方式。

治疗用药

并发症

1、出血 血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因，同时也是并发症，表现为皮肤淤点和淤斑、牙龈出血和鼻出血。在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血。严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血少见，且多在病程晚期。患者出现严重鼻出血、视物不清、头痛、恶心呕吐，常是致命性颅内出血先兆表现，临床要充分予以注意。　　2.贫血 红细胞减少所致贫血常为逐渐发生，患者出现乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等症状。患者血红蛋白浓度下降较缓慢，多为每周降低10g/L左右。少数患者因对贫血适应能力较强，症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病。　　3.感染 白细胞减少所致感染为再障最常见并发症。轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振，重者可出现严重系统性感染，此时因血细胞低使炎症不能局限，常缺乏局部炎症表现，严重者可发生败血症，感染多加重出血而导致死亡。　　再生障碍性贫血并发症除出现感染、内脏出血外，慢性型病例，由于长期贫血，晚期可发生贫血性心脏病。如输血过多，达10000毫升以上者，可发生血色病。

饮食与护理

骨髓炎患者在施治的早期强调并提倡清淡可口的素食。　　早期饮食要注意其给体内酸碱度造成的影响，应保持略偏碱性。　　中青年病患者在骨炎破坏期中的膳食结构，最好以清、淡、素、全为主，如主食以米、面调节占每餐全部饮食总量的1/3，副食蔬菜1/3，水果占1/3的措施才能避免荤食易产酸，加重对局部组织负担与损害，小儿与老年要根据生理特点与要求，要更细心地从饮食上向偏碱性食物加以调节。

忌吃


护理
暂无资料

注意事项

预防

再生障碍性贫血，可由于化学、物理或生物因素对骨髓毒性作用所引起。因此在有关的工农业生产中，要严格执行劳动防护措施，严格遵守操作规程，防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。本病患者机体抵抗力较低，因此要重视个人和环境的清洁卫生。一旦感染发生，应及早到医院诊治。输血对本病是一种支援手段，但不应滥用。为防止血色病，一般血红蛋白在6g/L以上不宜输血。目前对慢性再生障碍性贫血主要用雄性激素治疗，中药对部分病人有效，对急重症再障可行异体骨髓移植或用于抗淋巴细胞球蛋白。