支气管哮喘

基本信息

疾病简介

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，以阵发性呼气性呼吸困难为主要症状，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时伴有可逆性的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列气道结构的改变，即气道重塑。支气管哮喘属中医学“哮病”、“喘证”等范畴，是由于肺失肃降、肺气上逆所致的发作性痰鸣气喘的疾患。

病因

1.气道炎症

气道慢性炎症反应是由多种炎性细胞、炎症介质和细胞因子共同参与、相互作用的结果，是哮喘的本质，气道炎症的启动机制包括：①激活Th2细胞并释放多种细胞因子（IL-3、IL-4、IL-5、IL-13等）；②招募与活化多种炎症细胞（肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞、抗原呈递细胞及T细胞等）；③炎症细胞及其释放的细胞因子形成免疫级联反应并作用于气道上皮细胞。

2. 气道高反应性

主要是指气道对各种刺激因子如变态原、理化因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态，表现为哮喘患者接触这些刺激因子时起到出现过强或过早的收缩反应。当气道受到变态原或其他刺激后，促使气道粘膜炎症细胞聚集、增多，多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子，造成粘膜充血水肿，腺体分泌亢进，气道上皮损害脱落，上皮下神经末梢裸露，平滑肌细胞肥大、增大，管壁变厚，管腔狭窄，进而增加气道高反应性。

3.气道重塑

由于长期存在的气道炎症，引起气道粘膜充血水肿，细胞外基质蛋白（胶原和蛋白聚糖）增加，平滑肌肌量增加，以及分泌腺和分泌细胞（如杯状细胞）增生，最终导致气道结构发生变化而引起气道重构。

4.神经调节机制

神经因素是哮喘发病的重要环节之一，支气管受复杂的自主神经支配，包括肾上腺素能神经、胆碱能神经、非肾上腺素能非胆碱能神经系统（NANC），NANC能释放血管活性肠肽、一氧化氮等舒张支气管平滑肌的神经介质及P物质、神经激肽等收缩支气管平滑肌的介质，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。此外，神经源性炎症也能通过局部轴突反射释放感觉神经肽而引起哮喘发作。

5.核因子 κB（NF-κB）信号通路

NF- κB信号通路是一种核转录因子，可以促进多种细胞因子的转录和细胞基因的表达，参与多种气道炎症性反应、免疫应答反应、气道重塑等重要的过程，所以NF-κB 信号传导通路在整个支气管哮喘气道炎症的发生过程中起关键作用。

症状

临床以发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难为主症，常表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及清晨多发或加重，常与接触变态原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等相关，发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长，症状可在数分钟内发生，并持续数小时至数天，上述症状可自行缓解或经治疗后缓解。

检查

1.支气管舒张试验阳性：吸入支气管舒张剂后，FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200ml）。

2.支气管激发试验阳性：吸入激发剂（如乙酰甲胆碱）后，FEV1下降≥20%。

3.呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续7d每日PEF昼夜变异率之和/7）＞10%，或PEF周变异率＞20%。

4.诱导痰嗜酸性粒细胞（EOS）计数＞2.5%和FeNO＞25ppb可作为辅助检查。

诊断与鉴别

诊断：

1.典型哮喘的临床症状与体征：

①反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及清晨多发或加重，常与接触变态原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等相关；

②发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；

③上述症状和体征可自行缓解或经治疗后缓解。

2.可逆性气流受限的客观检查：

①支气管舒张试验阳性：吸入支气管舒张剂后，FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200ml；

②支气管激发试验阳性：吸入激发剂（如乙酰甲胆碱）后，FEV1下降≥20%；

③呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续7d每日PEF昼夜变异率之和/7）＞10%，或PEF周变异率＞20%。符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任何一项，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽。

鉴别诊断：

1.左心衰竭引起的喘息样呼吸困难：患者多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病和二尖瓣狭窄等病史和体征，临床表现为阵发性咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰，两肺可闻及广泛的湿啰音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻及奔马律。胸部X线检查时可见心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别。

2.慢性阻塞性肺疾病（COPD）：多见于中老年人，常有长期吸烟或接触有害气体的病史，有慢性咳嗽、喘息史，病程长，查体可见肺气肿体征，两肺或可闻及湿啰音。

3.上气道阻塞:见于中央型支气管肺癌、气管支气管结核、复发性多软骨炎等气道疾病或异物气管吸入，导致支气管狭窄或伴发感染时，可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难，肺部可闻及哮鸣音，完善痰液细胞学或细菌学检查或胸部X线、CT或MRI检查或支气管镜检查等可鉴别。

4.变态反应性肺浸润:见于热带嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞增多性浸润、多源性变态反应性肺泡炎等。致病原为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史，症状较轻，患者常有发热，胸部X线检查可见多发性、此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发，组织活检也有助于鉴别。

治疗

1. 糖皮质激素治疗糖皮质激素是目前用于控制哮喘发作最有效的药物，对于各年龄段的患者均有很好的疗效，而且无论病情严重程度或分级如何，激素均是有效的，可以有效的抑制气道炎症，降低气道高反应性，减轻哮喘症状和改善肺功能，提高患者的生活质量，减少哮喘发作的频率和减轻哮喘发作的程度，降低死亡率。主要包括局部给药和全身给药两种途径，局部给药主要是吸入型激素（包括氟替卡松、丙酸倍氯米松和布地奈德等），而全身给药分为口服和静脉（包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等）。

2.支气管舒张剂

2.1 β2受体激动剂β2受体激动剂具有松弛平滑肌，减少血管渗出，增强纤毛清除功能的作用，而且对Eos介质的释放具有调节作用，分为口服型（如班布特罗、沙丁胺醇和特布他林等）、速效吸入型（如非诺特罗、沙丁胺醇、吡布特罗和瑞普特罗等）及长效吸入型（沙美特罗、福莫特罗）。目前，临床以吸入型为主，因为其只作用于局部气道，全身不良反应少，而且还能预防运动性哮喘发作。

2.2 茶碱类药物具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌的作用，低浓度茶碱还具有一定的抗炎作用，也可以一定程度解除糖皮质激素耐药或抵抗。

2.3 抗胆碱药物主要以吸入型抗胆碱药物（包括短效药物异丙托溴铵和长效药物噻托溴铵）为主，该类药物能够减少或阻断乙酰胆碱的释放，降低气道内迷走神经的胆碱能阈值，阻断吸入刺激引起的支气管反射性收缩，而起到直接或间接舒张支气管的作用。但是，吸入型抗胆碱药物对气道炎症无作用，而且不能缓解支气管哮喘的速发相和迟发相反应，临床主要是辅助用药。

3.ICS和长效β2受体激动剂的复方制剂两者具有协调的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性，减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗，临床主要包括舒利迭（丙酸氟替卡松和沙美特罗）和信必可（布地奈德和福莫特罗构成）。

4.白三烯调节剂白三烯调节剂是一类新型的哮喘治疗药物，具有很高的安全性和很好的耐受性，主要对阿司匹林敏感的哮喘患者作用明显，对其他哮喘患仅有轻度的缓解支气管哮喘的症状、改善肺功能和降低哮喘发作频率的作用，包括半胱氨酸白三烯1受体阻断剂（如普仑司特、孟鲁司特、扎鲁斯特）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）。半胱氨酸白三烯1受体阻断剂能够阻断气道平滑肌和其他细胞上的半肤氨酸白三烯1受体，抑制Eos的释放，减少变应原，对支气管具有轻度舒张作用；5-脂氧合酶抑制剂则能能够阻断白三烯合成。

5. 抗IgE抗体抗IgE抗体可以显著改善重症哮喘患者的症状、肺功能和生活质量，减少口服激素和急救用药，降低哮喘严重急性发作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性。抗IgE 抗体能够抑制巨噬细胞和T细胞表面IgE受体表达，减少气道Eos的释放，降低气道的高反应性，还能够阻断Th2型细胞因子的释放以及B细胞分泌IgE。

6. 抗组胺药及其他抗过敏药物抗组胺药及其他抗过敏药物可用于治疗轻、中度过敏性哮喘和合并鼻炎的过敏性哮喘，但其治疗支气管哮喘的确切机制并不清楚，其中具有抗过敏作用的H1受体阻断剂主要有西替利嗪、酮替芬、氯雷他定等，其他口服抗过敏药物主要有奥扎格雷、曲尼司特、他扎司特等。

7.变态原特异性免疫疗法适用于变态原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不佳的哮喘患者，通过皮下注射常见吸入变态原（如尘螨等）提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性。

8.磷酸二酯酶-4抑制剂　目前，两种磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特和西洛司特均已进入临床研究阶段。磷酸二酯酶-4抑制剂主要通过增加细胞内cAMP 水平，减少炎症介质和炎性因子的产生和释放。

9.细胞粘附分子抑制剂细胞粘附分子抑制剂能够阻止哮喘相关的炎症细胞向炎症区聚集，抗极迟抗原-4整合素抗体能够阻止整合素与血管细胞粘附分子结合，减少内Eos的数量，降低气道的高反应性。目前，有部分抗极迟抗原-4整合素抗体已进入Ⅱ期临床试验阶段。

10.卡介苗卡介苗主要通过上调抗原呈递细胞，尤其是树突细胞表面的协同刺激分子表达，促进其成熟并迁移至淋巴结和脾脏，并将卡介苗递呈给免疫细胞，促进其分泌Th1型细胞因子而发挥预防和治疗支气管哮喘的作用。

11. 1，25-二羟基维生素D31，25- 二羟基维生素 D3能有效抑制细胞因子NF-κB的过度活化、NF-κB 磷酸化和 TNF-α的表达，减少肺组织中金属基质蛋白酶-9（MMP-9）的表达，进而改善哮喘的气道重塑，还可通过提高免疫调节，减轻气道炎症的发生，达到改善气道炎症和气道重塑的作用，进而有效减轻哮喘症状。

12. 靶向治疗药物主要包括抗IgE单克隆抗体和细胞因子抗体（如抗IL-5单抗、抗IL-4单抗、抗IL-13单抗等）。

13. 支气管热成形术支气管热成形术（BT）是哮喘药物治疗的一种补充，是重症哮喘患者个体化治疗的新的选择，用于治疗18岁及以上用吸入性糖皮质激素及长效β-受体激动剂无法有效控制的重度持续性哮喘患者。通过减少气道平滑肌数量及降低其收缩功能，从而改善哮喘控制、减少哮喘发作和药物使用、改善哮喘患者生活质量，并减轻个人与社会的经济负担，效果可维持5年以上。

14.中医药治疗

中医学认为哮喘的病机主要是以“痰”为主，而“痰”的产生主要是由于脏腑功能失调，人体津液水湿不归正化而停滞于体内形成的痰浊、水饮等病理产物，痰饮停滞伏藏于肺中则成为“夙根”，因外邪、饮食、情志、劳累等因素的诱发而成为哮喘。哮喘始发于肺，波及于脾，影响于肾，由于外感邪气或素体偏盛偏虚而导致脏腑功能失调，不能正常的运化津液。“肺不布津”、“脾不行津”、“肾不化津”而致使津液停滞凝聚成痰则成为哮喘发病潜在的病理因素。

哮喘若长期反复发作，寒痰伤及脾肾之阳，痰热耗灼肺肾之阴，疾病就可从实转虚，其表现为肺、脾、肾等脏气虚弱之候。肺虚不能主气，气不化津，则痰浊内蕴，肃降无权，并因卫外不固，而更易受外邪的侵袭。脾虚不能化水谷为精微，上输养肺，反而积湿生痰，加重肺气之升降失常。 肺、脾、肾相互影响，可表现为肺脾肾气虚或者肺肾两虚之象。哮喘发作之时，虽以邪实为多，亦有以正虚为主者，尤其是哮喘缓解期常常以正虚为主，但其痰饮留伏的病理因素仍然存在，故哮喘应属本虚标实之证。中医治疗哮喘多以“发时治标 ，平时治本 ”为基本原则。喘发病时宜攻邪治标，祛痰利气，寒痰者当温化宣肺，热痰者当清化肃肺，寒热错杂者，当温清并施。此外，哮喘患者平时还应注意扶正治本，适当采取补肺、健脾、益肾等方法，以减少或控制哮喘的发作，哮喘的中医治疗包括中药汤剂内治法、穴位贴敷法、针灸治疗、穴位注射等。

并发症

哮喘发作可并发气胸、纵隔气肿、肺不张等，长期反复发作和感染，或并发慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病等。

饮食与护理

1.患者饮食当忌生冷、肥腻、辛辣、海腥等物，宜清淡饮食，以杜生痰之源。

2.戒烟酒，避免进食刺激性的食物或药物，如辣椒、咖喱、醋、芥末和胡椒等。

3.急性期禁用胀气食物，如牛奶、豆浆、蔗糖等。

4.禁用不易消化的油炸食品与腌、熏、腊的鱼、肉等食物。

5.禁用各种酒及含乙醇饮料和产气饮料。

6.常用食物：生姜、大枣、杏仁、白萝卜、芦根、淡豆豉、桑叶、菊花、甘草、梨、柿饼、柚子、橘络、山药、甘蔗、人参、党参、核桃、桑椹等。

预防

哮喘患者需在医生指导下患者要学会自我管理、学会控制病情，医务人员应为每个初诊哮喘患者制定防治计划，应使患者了解或掌握以下内容：

①相信通过长期、适当、充分的治疗，完全可以有效地控制哮喘发作；

②了解哮喘的激发因素，结合每个人具体情况，找出各自的促激发因素，以及避免诱因的方法；

③简单了解哮喘的本质和发病机制；

④熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法；

⑤学会在家中自行监测病情变化，并进行评定，重点掌握峰流速仪的使用方法，有条件的应记录哮喘日记；

⑥学会哮喘发作时进行简单的紧急自我处理方法；

⑦了解常用平喘药物的作用、正确用量、用法、不良反应；

⑧掌握正确的吸入技术（MDI或Spacer用法）；

⑨知道什么情况下应去医院就诊；

⑩与医生共同制定出防止复发，保持长期稳定的方案。在此基础上采取一切必要措施对患者进行长期系统管理，包括鼓励哮喘患者与医护人员建立伙伴关系，通过规律的肺功能监测（包括PEF）客观地评价哮喘发作的程度，避免和控制哮喘激发因素，减少复发，制定哮喘长期管理的用药计划，制定发作期处理方案和长期定期随访保健，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时修订防治计划。