先天性肾上腺皮质增生症

基本信息

疾病简介

先天性肾上腺增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征。主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、理盐激素不足而雄性激素过多，故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性化，而男孩则表现性早熟，此外尚可有低血钠或高血压等多种症候群。 　　按缺陷酶的种类，可分为5类：①2l-羟化酶(CYP21)缺陷症，又分为典型失盐型、男性化型及非典型型等亚型;②11β-羟化酶(CYP11β)缺陷症，又可分为Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症;④17α-羟化酶(CYP17)缺陷症，伴或不伴有17，20-裂链酶(17，20LD)缺陷症;⑤胆固醇碳链酶缺陷症。 　　临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见，占90%以上，其发病率约为1/4500新生儿，其中约75%为失盐型，其次为β-羟酶缺陷症，约占5%～8%，其发病率约为1/5000～7000新生儿。其他类型均为罕见。

病因

正常肾上腺皮质激素的合成，在各种酶的作用下，皮质醇等的前身胆固醇转变为皮质醇、醛固酮、性激素等。本病患者由于合成以上激素的过程中有不同部位酶的缺乏，以致皮质醇、皮质酮合成减少而导致垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素增多，肾上腺皮质受acth刺激而增生， 从而皮质醇的合成量得以维持生命的最低水平，但网状带也随之增生产生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血钠，高血压等症状。并在病人体内出现阻断部位以前各种中间代谢产物如孕三醇，17羟孕烷醇酮，四氢化合物s等堆积，在患者尿中可以查出。 本病为常染色体隐性遗传，在两个携带致病的基因同时存在时( 即纯合子 )发病，仅有一个致病的基因存在时(即杂合子)不发病。一个家庭成员中一般只出现同一类型缺陷，临床上较多见的为21羟化酶(约占患者总数的90%左右)和11羟化酶(约占患者总人数的5%左右)的缺陷，其它如17羟化酶、3β羟类固醇脱氢酶，18氧化酶、20、22碳链酶等缺陷则甚少见。 几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。 在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

症状

本病以女孩为多见，男与女之比约为1：4。 任何一种酶(3β羟类固醇脱氢酶除外)的缺陷皆可有肾上腺雄激素分泌过多而引起的共同症状。男婴出生时阴茎即较正常稍大，但往往不引人注意，半岁以后逐渐出现性早熟症状，至4～5岁时更为明显。主要表现为阴茎迅速增大，阴囊及前列腺增大，但睾丸相对地并不增大，与年龄相称，亦无精子形成，称为早熟巨阴症。患儿很早即出现阴毛，皮肤生痤疮，有喉结，声音变低沉，肌肉发达，体格发育过快，身长超过同年龄小儿，骨骺生长亦远远超过年龄。若未能及时诊断及正确治疗，则骨骺融合过早，至成人时体格反而较矮小。智力发育一般正常。 女婴出生时可有阴蒂肥大，以后逐渐增大似男孩阴茎，但比同年龄男孩的阴茎更粗大，大阴唇似男孩阴囊但无睾丸(图2)。 胚胎时期由于过量雄激素的影响，可阻止女性生殖器官的正常发育，胎儿于第12周时，女性外生殖器形成，尿道与阴道口分开。

检查

1、尿液17—羟类固醇(17—OHCS)、17—酮类固醇(17—KS)和孕三醇测定，其中17—KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17—OHCS。肾上腺皮质增生症患者17—KS明显升高。 全自动生化检测仪 2、血液17—羟孕酮(17—OHP)、肾素血管紧张素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定，17—OHP基础值升高是21—羟化酶缺乏的特异性指标，它还可用于检测药物剂量和疗效。 3、血电解质测定：失盐型可有低钠、高甲血症。 4.ACTH1～24兴奋试验 对于经典型21-羟化酶缺陷症病人，根据临床表现和基础17-OHP，一般可以明确诊断。血清17-OHP基础值不能提供足够的诊断依据时，有必要进行ACTH1～24兴奋试验。一般而言60min时17-OHP水平在10ng/ml以上考虑非经典型21羟化酶缺陷症的诊断。每个实验室都应根据21羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准。 对于新生儿。如果根据外生殖器两性畸形怀疑CAH，ACTH1～24兴奋试验必须推迟到出生24h后进行。如果在出生后马上取标本则会有较高的假阳性率和假阴性率。 ACTH1～24兴奋试验还有助于鉴别诊断。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也会升高，如11β-羟化酶缺陷症或3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症。为了鉴别各种酶缺陷，最好的方法是在0，60min检测17-OHP，DOC，皮质醇及11-脱氧皮质醇、17-羟孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的婴儿，采血量是个问题，则可以只在60min时取血。前体物质与产物的比值对鉴别各种酶缺陷尤为有用。如果诊断仍不明确，应该对患者进行试验性治疗，然后在糖皮质激素部分减量或完全终止后再次检查。 5.失盐的检查 PRA(血浆肾素活性)值升高，特别是PRA与24h尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍。在循环血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病人中这些指标也会升高，这样没有很好控制的单纯男性化病人生化表现会与失盐型混淆。盐皮质激素治疗可以对这些病人肾上腺抑制，有助于二者的鉴别。理想状态下，血浆和尿醛固酮水平应该与PRA和钠平衡相关，从而有助于对临床类型的准确判断。在分析肾素水平的意义时，必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童。 6.用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素 其他一些生化诊断实验可供考虑，但目前很少能广泛开展。21-脱氧皮质醇能够检测出超过90%的CAH携带者。雄激素代谢物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非经典型21-羟化酶缺陷症病人中升高，与雄烯二酮和睾酮水平高度相关。17-OHP尿中的主要代谢物孕三醇也可用于21-羟化酶缺陷症的诊断。另外，尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用于监测治疗效果和是否治疗过度。作为酶联免疫分析或RIA的代替方法，尿类固醇代谢物可以通过GS/MS方法检测，这种方法可以使CAH和其他类固醇代谢疾病相关指标同时得到检测。

诊断与鉴别

在鉴别诊断方面： 1、主要与11β羟化酶缺乏症(11β-OHD)鉴别 11β羟化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常见的类型，仅占5%～8%。在人群中其发病率1/1万。当CYP11B1基因缺陷时，导致11β-OHD所致CAH，肾上腺11-脱氧皮质醇(S)不能转变为皮质醇(F)，脱氧皮质酮(DOC)不能转变为皮质酮(S)，最终不能合成Aldo，致使血DOC及S浓度增高，DOC也是较强的潴钠激素，可引起高血钠，低血钾，高血压，碱中毒，通过反馈作用，肾素-血管紧张素受抑制，使Aldo合成减少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻，可出现肾上腺皮质功能减低症状，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、△4-A、睾酮、尿17-KS水平增高，出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。 2、失盐型21-OHD 与慢性肾上腺皮质功能不全(hypoadrenocorticism，Addison病)鉴别，Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低，无男性化症状，且17-OHP正常。 3、单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别 (1)男性者应与真性性早熟鉴别：外生殖器形态类似，但后者睾丸和阴茎同时增大，接近青春发育，17-KS及睾酮达青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。 (2)女性该型CAH需与真两性畸形鉴别，虽外生殖器均可男性化，但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。 (3)肾上腺雄性化肿瘤：出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。 4、女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别 后者多发生于生育年龄妇女，具有高雄激素症状和体征，且有胰岛素抵抗现象;B超显示有多个卵巢囊肿。 5、先天性肾上腺发育不全、出血、钙化可有暂时失盐表现，但外生殖器正常，尿中17KS及17OHCS排泄量正常，血17OHP正常。 6、真性性早熟　　21羟化酶↓非失盐型男性及11β羟化酶↓男性均可有巨大阴茎，但是睾丸小与之不成比例可与真性性早熟区别。但是经过激素治疗后，性激素水平下降，下丘脑释放大量促性腺激素可出现真性早熟，应用LHRH-A治疗之。

治疗

暂无相关资料。

西医治疗
1.糖皮质激素 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断，应立即给予糖皮质激素，如氢化可的松(HC)或醋酸可的松治疗。尤其是新生儿，开始治疗剂量宜大些，足以抑制ACTH分泌。儿童一般口服剂量10～20mg/(m2·d)，稍大于生理需要量，总量一般分2～3次，早1/2，午、晚各1/4。一般CAH患者均需要较大剂量糖皮质激素才能抑制ACTH及雄激素水平，为了达到较好治疗效果，使肾上腺皮质维持在低反应状态，对于控制不理想者须给予一段时间的高剂量HC[20～25mg/(m2·d)]以达到适当程度的肾上腺萎缩，以后再给予接近生理需要的剂量维持。糖皮质激素剂量仍应根据身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇等指标综合分析来调整。如患者已进入至成年期(>16岁)，此时骨骺已闭，可在睡前给予一次0.25～0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在应激状态下，应增加糖皮质激素剂量至原剂量2～3倍，避免发生肾上腺皮质功能减退危象。 女性患者需终生糖皮质激素替代治疗;单纯男性化型CAH的男性患者至成人期，已达到最终身高，故可中断治疗。但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素;失盐型者，无论男女均应终生治疗。对于伴有真性性早熟者，同时给LHRH-a治疗，剂量4μg/(m2·d)。 在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素(如9α-FHC)，可明显改善失盐状态，且有利于改善临床其他症状和体征，减少糖皮质激素剂量，避免引起库欣面容和生长障碍。新生儿及婴儿对失盐耐受性差，需要较大剂量9α-FHC 0.15～0.3mg/d，有时每天需饮食中加入1～2g盐;小龄儿童剂量为0.05～0.15mg/d。

治疗用药
复方八维甲睾酮胶囊 口服补液盐散(Ⅱ) 甲睾酮片。

并发症

1、肾上腺危象 是对生命的惟一威胁，可发生于未经治疗的失盐型婴儿。出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭。 2、生长的影响 随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常。由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮，非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮，使用皮质激素过量，也常引起矮小。 3、性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。睾丸发育欠佳，无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。 本病征如能早期予以适当治疗，预后尚好，可有正常的生长发育和生育力。

饮食与护理

根据不同的症状，有不同情况的饮食要求，具体询问医生，针对具体的病症制定不同的饮食标准。

忌吃


护理
(1)21—OHD：在孕9—11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析，孕16—20周取羊水检测孕三醇，17—OHP等，因大部分非典型21—OHD患儿生后17—O HP水平无明显升高，因而基因检测是此型患儿童唯一早期诊断手段。 (2)11β—OHD：主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。 对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松20μg/(m2·d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

注意事项

预防

1、新生儿筛查　运用干血滴纸片法，经ELSA、荧光免疫法测定17—OHP可筛查21—OHD。 主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。 新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500～2700g)为一40nmol/L，极低体重(<1500g 50nmol="" l="" 17-oht="" 17-ohp="">500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。