纯红细胞再生障碍性贫血

基本信息

疾病简介

纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)仅有红细胞系统的发育障碍，白细胞与血小板无改变。骨髓中幼红细胞停止在定向干细胞和早幼红细胞阶段，其他幼红细胞极度减少，但粒细胞系统和巨核细胞发育正常，红细胞寿命稍短于正常。贫血呈正色素性，网织红细胞减少或缺如。小儿发病比成人多,病型和预后也与成人不同。1936年Jaseph首先报道一种小儿纯红再障，认为是先天的或遗传的，Diamond与Blackfan于1938年将此症作为一个独立的疾病进行描述，故又称为Diamond-Blackfan贫血。

病因

(1)先天性再生障碍性贫血 先天性再生障碍性贫血发生于婴幼儿，病因尚未完全明确，先天性再生障碍性贫血偶见于同胞兄妹中，提示先天性再生障碍性贫血为遗传性疾病。仅不足10%患者有家族史 其余多数患者呈散发性。1/3患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。通过连锁分析揭示患者可能与C-Kit原癌基因突变和(或)SI基因突变有关。血浆和尿中的红细胞生成素增高，经检测患儿血浆中的红细胞生成素不存在质的异常，但将红细胞生成素与骨髓细胞一起孵育，前者对幼红细胞分化无促进作用。在骨髓细胞培养时若加入白细胞介素-3则可使红细胞分化，因而认为红细胞系的定向干细胞存在质的异常。 (2)获得性再生障碍性贫血 　是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。获得性又可按病因分为原发性和继发性。 (1)原发性获得性纯红再障：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。 (2)继发性获得性纯红再障：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。已有几十种药物引起再障的报道，但其中以氯霉素为最多。各种细胞毒药物，例如治疗恶性肿瘤与白血病药物如氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有机溶质如苯等也能导致骨髓生血障碍。如化肥、染料和杀虫剂等。对此类敏感者也可引起再障碍性贫血。各种电离辐射的影响。属于这类的如X射线、放射性物质或核爆炸的电离辐射。继发于各种急、慢性感染，包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。继发于各种疾病的如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、白血病前期等。

症状

起病缓慢，明显的贫血多于出生后2～3个月出现，约有15%的病儿于出生后数天内发病，少数严重者出生时即有贫血，但也有至1周岁时甚至在6周岁时开始出现症状。早产儿的发病数较高。 伴发畸形：病儿中约1/3合并先天性畸形如拇指三指节畸形、先天性心脏病、尿道畸形、肾发育不良、肾盂积水、多囊肾等泌尿系统畸形。突眼、斜视、部分病儿伴有眼距宽，上唇厚等特殊面容。 贫血：临床除畸形外，贫血是惟一的症状，无出血现象。除合并心衰时外，肝脾不肿大。婴儿因贫血而表现为面色苍白、精神不振、食欲减退、软弱无力。由于长期贫血导致严重营养不良、智力发育落后、免疫力低下。

检查

1、血象 外周血红细胞计数和血红蛋白值下降，一般呈严重的正细胞、正色性贫血。个别病人初生时血红蛋白可低至100g/L以下，正常值(男性120g/L，女性G100g/L)。织红细胞数0.1%，绝对值减少，一般网织红细胞<2%，1个月时血红蛋白可低至20～80g/L。血红蛋白F高于同年龄;白细胞与血小板正常或有血小板轻度增多现象。但如继发于溶血性贫血者则可有原发疾病所特有的红细胞形态异常。白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。红细胞压积较正常减小，MCV、MCH和MCHC在正常范围; 2、骨髓象 骨髓穿刺具有决定性的诊断意义，虽然血清中红细胞生成素增多，但骨髓中红细胞系统增生极度低下，粒细胞∶红细胞可低至50∶1甚至200∶1。红细胞常有成熟停滞现象。如继发性获得性纯红再障骨髓有核细胞增生活跃,但各阶段红系幼稚细胞减少或缺如。粒细胞和巨核细胞系统无异常。 3、生化 血清铁增高，总铁结合力降低。镁、锌测定 血铁、镁、锌升高。红细胞酶活力正常。胎儿血红蛋白比例增加，促红细胞生成素活力增高。 4、如有条件做骨髓细胞培养示红细胞系集落(CFU-E)不生长。红系祖细胞缺乏，停滞于原始红细胞阶段。还可测定患者血清中有无IgG抑制物存在。 5、染色体检查 数目多无变化，但可见较多的染色体断裂、部分互相易位、环状或多着丝点等畸形。皮肤或纤维细胞培养也有同样变化。约25%患者有肾脏畸形，如马蹄肾或一侧肾缺如。 6、造血干细胞培养可见红系祖细胞、粒-单系祖细胞均明显减少;免疫功能检测淋巴细胞值减低;T细胞量减少等。

诊断与鉴别

　 1 本病两种类型的鉴别：　　先天性纯红再障与获得性纯红再障鉴别 先天性纯红再障与获得性纯红再障的造血系统病变特征类似，治疗方法也基本相同。但先天性纯红再障起病早，常于生后1个月内发病，部分病儿伴有明显先天畸形。而获得性纯红再障起病一般较迟，获得性继发性纯红再障常有明显的原发病因可寻。　　2 与其他再生障碍性贫血类型鉴别：　　急性再生障碍性贫血：起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、粘膜出血 免疫因素 类风湿性关节炎广泛而严重，且不易控制。　　慢性再生障碍性贫血，起病缓慢，以出血为首起和主要表现;出血多限于皮肤粘膜，且不严重;可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。　　重型再障：慢性再障如病情恶化，随着病情进展，外周血象下降到一定程度达到重型再障的标准即为慢性重型再障。临床表现不如急性再障凶险。血红蛋白下降虽较明显，常达重度贫血程度(<60g/L)，但由于进展缓慢，且病程较长。如长期处于重度贫血，兼反复输血致含铁血黄素沉积，可导致重要脏器功能损害，对感染和贫血的耐受性下降。慢性重型再障如病情不能控制或长期无好转，则最终病死率仍很高。　　病毒性肝炎相关性再障：是病毒性肝炎最严重的并发症之一，急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病 正常人与再障患者骨髓片比较情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长.其发病机理仍不清楚.肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常.病毒感染尚可破坏骨髓微循环.　　3 与其他表现相似的疾病鉴别：　　暂时性红细胞增生减低症(transient erythroblastopenia) 此病多发生在1～4岁，有病毒感染史，贫血较轻，部分病儿有粒细胞减低，血红蛋白F不增高，多自然恢复等。　　急性淋巴细胞白血病 部分患者的骨髓中可见淋巴细胞增多，一般起病相对缓慢。早期多表现为倦怠、无力或烦躁、食欲不振、偶有呕吐。骨、关节疼也是较常见症状。贫血早期即出现进行性苍白，以皮肤和口唇粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促，虚弱无力等症状。　　营养性贫血 先天性纯红细胞性再生障碍性贫血与儿童期常见的各类营养性贫血鉴别。如缺铁性贫血(IDA)和因叶酸或维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血，多发生于生后数月，严重者也可达中重度贫血，须加以鉴别。但营养性贫血一般多有明显诱因或营养不良病史，均有红细胞形态学检验指标(MCV，MCH，MCHC)明显异常。如IDA为小细胞低色素性贫血，叶酸和维生素B12缺乏则有血细胞巨幼样变。应用叶酸、维生素B12或铁剂进行补充治疗后疗效显著。

治疗

　　中西医结合可提高疗效。辨证施治或成药。　　① 阴虚型：滋阴补肾，方剂有大菟丝子饮、当归首乌汤、三胶汤(阿胶、龟板胶、鹿角胶)等。②阳虚型：补肾助阳，方剂有河车大造丸、十四味建中汤等。　　③阴阳两虚型;大菟丝子饮加助阳药，气血两虚者八珍汤、归脾汤或参芪四物汤加减。成药有全鹿丸、龟鹿二仙胶等。

西医治疗
主要采用肾上腺皮质激素和输血疗法。必要时可做脾切除术。 药物治疗： 1.肾上腺皮质激素 70%~80%的先天性纯红再障病儿应用皮质激素治疗可获显著疗效，治疗开始越早，疗效越明显，若于发病3个月内开始治疗，几乎100%的患儿都出现治疗反应;若发病3年后才开始服用泼尼松(强的松)，则疗效极差。剂量为60mg/(m2·d)，分3～4次服用。一般于用药1～2周后即出现网织红细胞升高，血红蛋白与红细胞数逐渐上升。此后，可将剂量逐渐减少至最小有效量维持。或采用间歇用药如2.5mg隔天1次，1周2次或5mg每周1次，以减少泼尼松(强的松)对生长发育的影响。若用药3～4周后无任何反应，则应停药。睾酮与其他雄激素对本症无效。 2.如皮质激素治疗无效，可加用其他免疫抑制剂。如选用巯嘌呤(6MP)、硫唑嘌呤和环磷酰胺(CTX)。如　CTX　　3mg/(kg·d)，6MP　2mg/(kg·d)，连续口服2个月以上，贫血纠正后可逐渐减至小剂量维持治疗2~3年，以免复发。 3.雄性激素 皮质激素治疗同时可以试用适量雄性激素，需要较长的治疗时间，故必须坚持应用2～4个月以上才能做出评价，有时要在治疗6个月后才出现疗效，病情缓解后仍应继续用药3～6个月再减量，维持1～2年。对儿童的疗效优于成人。适用于慢性轻、中度贫血的病儿。常用的为丙酸睾丸酮(testosterone propionate)1～2mg/(kg·d)，每天肌注1次，治疗须持续3～6个月。有效率为50～65%。其他如羟甲雄酮(oxymetholone)1～3mg/(kg·d)，口服;或大力补(methandrostenolone)，每次5mg，每天3次口服;或康力龙(stanozolol)，每次1～2mg，每天3次口服。后三种雄激素的优点是男性化的副作用轻，无体液潴留，但疗效稍差，对肝脏的副作用较大，可致肝功能损害，甚至可引起肝细胞瘤。雄激素可加快骨髓成熟，使骨干与骨骺的愈合提早，因而使体长的增长受到影响。 输血： 对类固醇反应不良的病人需要输血维持，最好采用悬浮红细胞，不需输全血。处于婴儿期最好使血红蛋白值高于80g/L，以满足小儿生长发育基本需要。当血红蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右，临床出现食欲不振、无力和有心衰可能时，才考虑输血。反复输血可导致含铁血黄素沉着症，对于此类病人最好采用可携带的皮下输液泵，输注去铁胺(去铁敏)50mg/(m2·d)，同时加维生素C 100mg，每天连续输注8～16h，可减轻或推迟发生含铁血黄素沉着症。 脾切除术： 有些患儿经过较长时间的反复输血，逐渐出现脾功能亢进，需要输血的间隔越来越短，并出现粒细胞与血小板减少。经过输入51Cr标记的红细胞，发现红细胞寿命缩短。红细胞若主要在脾脏破坏，则做脾切除术后可减少输血次数。 骨髓移植：以上治疗无效者，若有配型相合的供髓者可考虑骨髓移植。　儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植，约有50%～80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替髓移植。

治疗用药
脱氧核苷酸钠片 生血片 甘露聚糖肽口服溶液。

并发症

　胸腺瘤严重者可造成气道压迫或刺激症状。　　重症和病情进展迅速者常并发缺血缺氧和心功能不全表现;并发严重感染和内脏出血，严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命;若反复输血可致含铁血黄素沉着症。　　导致重要脏器功能损害;可并发心功能不全、营养缺乏、生长障碍等。先天性再生障碍性贫血伴有多发性先天畸形。如头小畸形，小眼球，斜视，骨骼畸形，以桡骨和拇指缺如或畸形最为多见，部分病人智力低下。半数以上男孩生殖器发育不全。贫血严重时合并贫血性心脏病。

饮食与护理

　　山药龙眼粥 ： 党参、淮山药各50克，龙眼肉30克，粳米100克，入锅加水同煮至稠厚，入白糖适量调味。每日早、晚各1次，连食2周。 主治小儿再生障碍性贫血。　　龙莲糯米粥 ： 龙眼肉7个，莲子肉(去皮心)30粒，血糯米50克，共煮粥。分2～3次仅服完，可稍加白糖，连服1个月。 主治小儿再生障碍性贫血。　　羊骨糯米粥 ： 羊胫骨l-2根敲碎，与红枣10个、糯米75克共置锅内煮粥。尿2次/日，30日/疗程，亦可隔日服1次。 主治小儿再生障碍性贫血。　　赤小豆红枣粥 ： 赤小豆50克、红糯米100克入锅煮熟后，投红枣50克同煮至稠，白糖适量调味。每日早、晚各1次，温服，连食2周。 主治小儿再生障碍性贫血。　　荔枝粥 ： 干荔枝肉30克。山药10克置锅内，加水适量，煮烂时入粳米200煮成粥。分早、晚2次食，连服1个月。主治小儿再生障碍性贫血。　　猪肝红糯米粥 ： 猪肝50克切碎，以豆油适量偏炒。红糯米100克入锅煮稠粥，调入猪肝煮10分钟，以白糖适量调匀。每日早、晚各1次，温服，连食1～2周。 主治小儿再生障碍性贫血。

忌吃


护理
当儿童出现面色苍白、浑身乏力、头晕、发烧，并且常见皮肤出现瘀斑、瘀点时，应在医生指导下做血常规等检查，以确定是否患有再生障碍性贫血。　　坚持治疗，禁忌擅自停药。一旦出现药物付作用，及时与医生沟通。

注意事项

预防

1、对继发性患者来说，关键是剔除导致再障的病因。 注意合理用药。尽可能避免应用氯霉素、解热镇痛药等。严格掌握对造血系统有损害的药物的应用指征，防止滥用对造血系统有损害的药物，同时在使用过程要定期观察血象。避免接触苯等有害化学物质。接触损害造血系统毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施，患者应尽可能减少放射诊断治疗次数，避免过多照射发生，并定期进行血象检查。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力，防止感染继发再障。 2、对先天性患者来说，关键是预防患儿的出生 应重视做好遗传学咨询工作。预防继发性获得性纯红再障。孕期要注意各种不良因素的影响，做好相应的产检。 3、对于患者，应该预防感染 日常生活中要注意增减衣服，避免受凉。做好各人卫生，保持皮肤清洁，勤洗澡、更衣、剪指甲。居室定时通风，少出入公共场所，外出时戴口罩。